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La ricerca mostra un repertorio unico di recettore delle cellule t in pazienti VARI

I bambini con la malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus a volte sviluppano la sindrome infiammatoria di sistema multiplo in bambini (DIVERSI), che è associata con l'alta morbosità. Il meccanismo associato a cellula T di fondo è descritto dai ricercatori in un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel novembre 2020, come risposta all'attivazione di superantigen.

Da attivazione a cellula T indotta superantigen comune?

Sindrome da shock tossico (TSS) ed azione VARIA molte similarità, con estesa ed infiammazione non regolata che è caratteristica di entrambi. Questo studio ha esaminato l'avvenimento del hyperinflammation nei sistemi multipli dell'organismo in bambini con COVID-19. Questi bambini hanno sperimentato il dolore, la diarrea e le eruzioni addominali o hanno avuti un indebolimento del cuore, a volte comprendente lo shock cardiogeno. Sconosciuto, questi non sono stati associati con i sintomi respiratori severi. Ciò suggerisce che DIVERSI è dovuto l'infezione extrapulmonary SARS-CoV-2 o una risposta infiammatoria post-contagiosa.

Gli SST è egualmente simili ed è il risultato di stimolo di superantigen, quale dall'enterotossina stafilococcica la B (SEB). Superantigens sono le molecole batteriche che sono molto potenti alle molecole a cellula T obbligatorie (TCR) della classe di MHC e dei ricevitori II.

V-beta distorcere di TCR

La precedente associazione impegna le beta-catene specifiche del TCRs, comprendenti i loro domini variabili senza dovere contare sul region-3 dideterminazione (CDR3). Ciò li permette a direttamente e non specifico attiva le celle di T ed induce la loro proliferazione come pure suscita dalla la risposta guidata da citochina hyperinflammatory non regolata (chiamata una tempesta di citochina).

I superantigens specifici legano alle V-beta catene differenti di TCR e quindi le celle di T con queste V-beta catene specifiche che legano a una diversa gamma di antigeni overexpressed in questi pazienti.

La formazione complessa fra la punta SARS-CoV-2, TCR che contengono Vβ11-2 e MHCII e l
La formazione complessa fra la punta SARS-CoV-2, TCR che contengono Vβ11-2 e MHCII e l'analisi comparativa di TCR Vβ ordina omologo a Vβ11-2. (A) Legando di TCR (con la catena di Vβ in sequenza identica a quella del prodotto del gene TRBV11-2) alla regione del tipo di depressione di punta SARS-CoV-2. Il α- e le β-catene di TCR sono indicati in magenta ed in ciano, rispettivamente. La β-catena lega strettamente la regione del tipo di depressione (E661 a R685; giallo colorato). Gli sottounità della punta sono colorati rosso scuro, beige e gray; ed il motivo della neurotossina (299-356), verde. (B-C) complesso ternario fra la punta, lo stesso TCR e MHCII (verde e la visualizzazione del primo piano delle interazioni interfacciali fra due residui di base, R682 e R683, sulla regione del tipo di depressione di punta e dei residui acidi (D67 e D68) del TCR Vβ (D67 e D68) e TCRα.

Motivo del tipo di superantigen della punta

Lo studio corrente è basato sulla presenza di motivo del tipo di superantigen nell'antigene della punta SARS-CoV-2. Ciò lega a TCRs con alta affinità come pure alla classe di MHC II, formante un complesso a tre corsie. Questo motivo somiglia molto attentamente ad un superantigen stafilococcico in termini di sequenza e struttura. V-beta distorcere di TCR veduto in adulti con i fenotipi hyperinflammatory severi COVID-19 è simile al tipo di risposta immunitaria veduto dalle nelle risposte indotte superantigen.

Beta espansione variabile del gene di TCR

I ricercatori hanno esplorato l'intervallo di TCR dell'espressione in DIVERSI in riferimento aV-beta distorcere ed i segni dell'attivazione di superantigen. Hanno trovato che il beta gene variabile 11-2 (TRBV11-2) di TCR notevolmente è stato espanto. In DIVERSI delicato, c'era una più vasta gamma di TCRs, appena come in adulto delicato COVID-19, rispetto a DIVERSI o a COVID-19 severo.

I pazienti VARI hanno mostrato un'espansione dei geni di TRBV confrontati ai pazienti a febbre ma senza un'infezione SARS-CoV-2. Nella malattia severa, i geni specifici di TRBV esclusivamente sono stati sovrarappresentati, vale a dire, TRBV11-2, TRBV24-1 e TRBV11-3 rispetto a controllo soltanto a febbre o ai pazienti VARI delicati.

Gli ultimi hanno mostrato un'espansione di TRBV-28 da solo. Di nuovo, l'uso TRBV11-2 è stato correlato con l'espressione delle citochine infiammatorie quali TNF-α, IFN-γ, IL-6 e IL-10 e con la malattia pediatrica severa. Questo reticolo è stato trovato per giudicare buon indipendentemente dall'età nel gruppo VARIO severo.

Inoltre, l'espansione TRBV11-2 ha correlato con la positività di PCR piuttosto che i risultati positivi di sierologia. Più della metà i pazienti con questo reticolo erano positivo di PCR, confrontato ai pazienti zero senza espansione TRBV11-2. Questi dati indicano “un'associazione di espansione TRBV11-2 con l'infezione attiva SARS-CoV-2.„

Diversità giunzionale con espansione TRBV11-2

Poiché CDR3 non è compreso nelle interazioni di superantigen, i ricercatori hanno preveduto un alto livello di diversità giunzionale alla giunzione di V (D) J in TCR con uso TRBV11-2 in DIVERSI severo. Ciò è stata confermata dall'individuazione che i geni di CDR3/J in questo sottoinsieme dei pazienti hanno mostrato la sovrapposizione zero, indicante l'alta diversità. Ciò è d'accordo ancora con il profilo canonico di espansione osservato con dall'l'attivazione indotta superantigen.

TRAV8-4 era il gene più in espansione fra TRAVs in pazienti VARI severi, ma nessun distorcere di TRAV è stato osservato fra i pazienti VARI delicati.

TRBV24-1 è stato sovrarappresentato in pazienti adulti con COVID-19 severo, ma in di meno così in DIVERSI severo. Il singolo paziente che ha avuto un'espansione robusta degli ultimi era un 15enne.

Tempesta di citochina

L'espansione TRBV11-2 è stata correlata con la severità di DIVERSI. Inoltre, i livelli di citochina del siero in questi pazienti hanno acconsentito con quelli trovati in pazienti che soffrono dalle risposte superantigen-avviate hyperimmune.  

DIVERSI severo è associato con una tempesta di citochina, che può indurre gli anticorpi autoimmuni ad essere formato contro le celle endoteliali e immuni e le celle del miocardio tra l'altro, indicante una perdita di tolleranza del linfocita B degli auto-antigeni. Superantigens egualmente pregiudica gli antigeni delle cellule della cella-b di T via la loro associazione alla classe del linfocita B MHC II, promuovente la loro differenziazione nell'immunoglobulina che secerne le celle e l'attivazione sia dei linfociti B policlonali che monoclonali.

Legature TRBV11-2 all'antigene della punta

I ricercatori egualmente hanno effettuato la modellistica degli studi che indicano un impegno di CDR3-independent del TRBV11-2 con un'inserzione polybasica P681RRAR, all'interno del motivo del tipo di superantigen trovato sulla proteina della punta SARS-CoV-2.

Implicazioni

Lo studio conclude, “questi dati suggeriscono che la punta SARS-CoV-2 possa fungere da superantigen per avviare lo sviluppo della tempesta di citochina come pure VARIA in pazienti adulti COVID-19, con le implicazioni importanti per lo sviluppo degli approcci terapeutici.„ Ciò potrebbe includere gli anticorpi anti--SEB - che sono trovati nella maggior parte della gente oltre 12, ma ai livelli più bassi in quelli sopra l'età di 70 - o delle droghe che impediscono l'impegno di superantigen imitando il peptide.

Ulteriore prospezione rivelerà la caratterizzazione fenotipica e funzionale delle celle di T che utilizzano TRBV11-2 in questi pazienti, facente luce sui meccanismi dietro le manifestazioni di malattia.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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