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A pesquisa mostra um repertório de célula T original do receptor em pacientes VARIADOS

As crianças com doença 2019 do coronavirus (COVID-19) desenvolvem às vezes a síndrome inflamatório do sistema múltiplo nas crianças (VARIADAS), que é associada com a morbosidade alta. O mecanismo associado de célula T subjacente é descrito por pesquisadores em um estudo novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão em novembro de 2020, como uma resposta à activação do superantigen.

Activação de célula T superantigen-induzida terra comum?

Síndrome tóxica de choque (TSS) e parte VARIADA muitas similaridades, com a inflamação extensiva e não regulada que é característica de ambos. Este estudo examinou a ocorrência do hyperinflammation em sistemas múltiplos do corpo nas crianças com COVID-19. Estas crianças experimentaram a dor, a diarreia e pruridos abdominais ou tiveram um enfraquecimento do coração, envolvendo às vezes choque cardiogénico. Estranha, estes não foram associados com os sintomas respiratórios severos. Isto sugere que VARIADO é devido à infecção SARS-CoV-2 extrapulmonary ou a uma resposta inflamatório cargo-infecciosa.

O TSS é igualmente similar e é o resultado da estimulação do superantigen, como pela enterotoxina Staphylococcal B (SEB). Superantigens são as moléculas bacterianas que são muito poderosas em moléculas de célula T obrigatórias (TCR) dos receptors e da classe II de MHC.

V-beta enviesamento de TCR

O emperramento anterior contrata as beta-correntes específicas do TCRs, envolvendo seus domínios variáveis sem ter que confiar no region-3 dedeterminação (CDR3). Isto permite-os a directamente e não especìfica activa as pilhas de T e induz sua proliferação, assim como induz a resposta cytokine-conduzida hyperinflammatory não regulada (chamada uma tempestade do cytokine).

Os superantigens específicos ligam às V-beta correntes diferentes de TCR, e conseqüentemente as pilhas de T com estas V-beta correntes específicas que ligam a uma escala diversa dos antígenos overexpressed nestes pacientes.

A formação complexa entre o ponto SARS-CoV-2, o TCR que contêm Vβ11-2, e o MHCII, e análise comparativa de TCR Vβ arranja em seqüência homólogo a Vβ11-2. (a) Ligação de TCR (com a corrente de Vβ sequencialmente idêntica àquela do produto do gene TRBV11-2) ao Caída-como a região do ponto SARS-CoV-2. O α- e as β-correntes de TCR são mostrados em magenta e em ciano, respectivamente. A β-corrente liga firmemente Caída-como a região (E661 a R685; amarelo colorido). As subunidades do ponto são obscuridade colorida - vermelha, bege, e cinza; e o motivo da neurotoxina (299-356), verde. (B-C) complexo ternário entre o ponto, o mesmo TCR e MHCII (verde e a opinião do close-up das interacções interfacial entre dois resíduos básicos, R682 e R683, no Caída-como a região de ponto e dos resíduos ácidos (D67 e D68) do TCR Vβ (D67 e D68) e TCRα.
A formação complexa entre o ponto SARS-CoV-2, o TCR que contêm Vβ11-2, e o MHCII, e análise comparativa de TCR Vβ arranja em seqüência homólogo a Vβ11-2. (a) Ligação de TCR (com a corrente de Vβ sequencialmente idêntica àquela do produto do gene TRBV11-2) ao Caída-como a região do ponto SARS-CoV-2. O α- e as β-correntes de TCR são mostrados em magenta e em ciano, respectivamente. A β-corrente liga firmemente Caída-como a região (E661 a R685; amarelo colorido). As subunidades do ponto são obscuridade colorida - vermelha, bege, e cinza; e o motivo da neurotoxina (299-356), verde. (B-C) complexo ternário entre o ponto, o mesmo TCR e MHCII (verde e a opinião do close-up das interacções interfacial entre dois resíduos básicos, R682 e R683, no Caída-como a região de ponto e dos resíduos ácidos (D67 e D68) do TCR Vβ (D67 e D68) e TCRα.

Ponto superantigen-como o motivo

O estudo actual é baseado na presença da superantigen-como o motivo no antígeno do ponto SARS-CoV-2. Isto liga a TCRs com afinidade alta assim como à classe de MHC II, formando um complexo tripartido. Este motivo assemelha-se pròxima a um superantigen staphylococcal em termos da seqüência e da estrutura. O V-beta enviesamento de TCR considerado nos adultos com fenótipos COVID-19 hyperinflammatory severos é similar ao tipo de resposta imune considerado em respostas superantigen-induzidas.

Expansão variável do gene de TCR beta

Os pesquisadores exploraram a escala de TCR da expressão em VARIADO com referência ao V-beta enviesamento e sinais da activação do superantigen. Encontraram que o beta gene variável 11-2 de TCR (TRBV11-2) estêve expandido extremamente. Em VARIADO suave, havia uma escala mais larga de TCRs, apenas como no adulto suave COVID-19, comparado com o VARIADO ou o COVID-19 severo.

Os pacientes VARIADOS mostraram uma expansão dos genes de TRBV comparados aos pacientes com a febre mas sem uma infecção SARS-CoV-2. Na doença severa, os genes específicos de TRBV sobre-foram representados exclusivamente, a saber, TRBV11-2, TRBV24-1, e TRBV11-3 comparado ao controle com somente a febre ou aos pacientes VARIADOS suaves.

Os últimos mostraram uma expansão de TRBV-28 apenas. Além disso, o uso TRBV11-2 foi correlacionado com a expressão de cytokines inflamatórios tais como TNF-α, IFN-γ, IL-6 e IL-10 e com a doença pediatra severa. Este teste padrão foi encontrado para guardarar bom independentemente da idade no grupo VARIADO severo.

Além disso, a expansão TRBV11-2 correlacionou com a positividade do PCR um pouco do que resultados positivos do serology. Sobre a metade os pacientes com este teste padrão eram positivo do PCR, comparado aos pacientes zero sem a expansão TRBV11-2. Estes dados indicam uma “associação da expansão TRBV11-2 com infecção SARS-CoV-2 activa.”

Diversidade conectiva com expansão TRBV11-2

Desde que CDR3 não é envolvido em interacções do superantigen, os pesquisadores esperaram um alto nível da diversidade conectiva na junção de V (D) J em TCR com uso TRBV11-2 em VARIADO severo. Isto foi confirmado encontrar que os genes de CDR3/J neste subconjunto dos pacientes mostraram a sobreposição zero, indicando a diversidade alta. Isto concorda outra vez com o perfil canônico da expansão observado com activação superantigen-induzida.

TRAV8-4 era o gene o mais expandido entre TRAVs em pacientes VARIADOS severos, mas nenhum enviesamento de TRAV foi observado entre pacientes VARIADOS suaves.

TRBV24-1 overrepresented em pacientes adultos com COVID-19 severo, mas em menos assim em VARIADO severo. O único paciente que teve uma expansão robusta dos últimos era um adolescente de 15 anos.

Tempestade do Cytokine

A expansão TRBV11-2 foi correlacionada com a severidade de VARIADO. Além disso, os níveis do cytokine do soro nestes pacientes concordaram com os aqueles encontrados nos pacientes que sofrem das respostas superantigen-provocadas hyperimmune.  

VARIADO severo é associado com uma tempestade do cytokine, que possa fazer com que os anticorpos auto-imunes sejam formados contra pilhas endothelial, imunes e pilhas miocárdicas entre outros, indicando uma perda de tolerância da pilha de B dos auto-antígenos. Superantigens igualmente afecta antígenos da pilha da pilha-b de T através de seu emperramento à classe da pilha de B MHC II, promovendo sua diferenciação na imunoglobulina que segrega pilhas e a activação de pilhas de B polyclonal e monoclonais.

Ligamentos TRBV11-2 ao antígeno do ponto

Os pesquisadores igualmente realizaram a modelagem dos estudos que indicam um acoplamento de CDR3-independent do TRBV11-2 com uma inserção polybasic P681RRAR, dentro do superantigen-como o motivo encontrado na proteína do ponto SARS-CoV-2.

Implicações

O estudo conclui, “estes dados sugerem que o ponto SARS-CoV-2 possa actuar como um superantigen para provocar a revelação da tempestade VARIADA assim como do cytokine nos pacientes COVID-19 adultos, com implicações importantes para a revelação de aproximações terapêuticas.” Isto poderia incluir os anti-SEB anticorpos - que são encontrados na maioria de povos sobre 12, mas em níveis inferiores naqueles sobre a idade de 70 - ou de drogas que impedem o acoplamento do superantigen imitando o peptide.

Uma exploração mais adicional revelará a caracterização fenotípica e funcional das pilhas de T que usam TRBV11-2 nestes pacientes, derramando a luz nos mecanismos atrás das manifestações da doença.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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