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La investigación muestra un repertorio único del receptor del linfocito T en pacientes DIVERSOS

Los niños con la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus desarrollan a veces el síndrome inflamatorio del multisistema en los niños (DIVERSOS), que se asocia a alta morbosidad. El mecanismo asociado linfocito T subyacente es descrito por los investigadores en un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar en noviembre de 2020, como reacción a la activación del superantigen.

¿Activación superantigen-inducida campo común del linfocito T?

Síndrome tóxico de la descarga eléctrica (TSS) y parte DIVERSA muchas semejanzas, con la inflamación extensa y no regulada siendo característica de ambos. Este estudio examinó el acontecimiento del hyperinflammation en sistemas múltiples de la carrocería en niños con COVID-19. Estos niños experimentaron dolor, diarrea y erupciones abdominales o tenían un debilitamiento del corazón, implicando a veces descarga eléctrica cardiogénica. Extraño, éstos no fueron asociados a síntomas respiratorios severos. El sugiere que DIVERSO es debido a la infección extrapulmonar SARS-CoV-2 o a una reacción inflamatoria poste-infecciosa.

Los TSS son también similares y son el resultado del estímulo del superantigen, por ejemplo al lado de la enterotoxina estafilococia B (SEB). Superantigens están las moléculas bacterianas que son muy potentes en las moléculas obligatorias de los receptores (TCR) del linfocito T y de la clase II de MHC.

El sesgar V-beta de TCR

El atascamiento anterior dedica las beta-cadenas específicas del TCRs, implicando sus dominios variables sin tener que confiar en el region-3 de complementario-determinación (CDR3). Esto los permite a directamente y no específico activa las células de T e induce su proliferación, así como saca la reacción cytokine-impulsada hyperinflammatory no regulada (llamada una tormenta del cytokine).

Los superantigens específicos atan a diversas cadenas V-beta de TCR, y por lo tanto las células de T con estas cadenas V-beta específicas que aten a un alcance diverso de antígenos overexpressed en estos pacientes.

La formación compleja entre el pico SARS-CoV-2, TCR que contiene Vβ11-2, y MHCII, y análisis comparativo de TCR Vβ ordena homólogo a Vβ11-2. (a) El atar de TCR (con la cadena de Vβ secuencialmente idéntica a la del producto del gen TRBV11-2) a Irregularidad-como la región del pico SARS-CoV-2. El α- y las β-cadenas de TCR se muestran en magenta y color cianita, respectivamente. La β-cadena ata apretado Irregularidad-como la región (E661 a R685; amarillo coloreado). Las subunidades del pico se colorean rojo oscuro, beige, y gris; y el adorno de la neurotoxina (299-356), verde. (A.C.) complejo ternario entre el pico, el mismo TCR y MHCII (verde y la opinión del primer de las acciones recíprocas de cara a cara entre dos residuos básicos, R682 y R683, en Irregularidad-como la región de pico y de los residuos ácidos (D67 y D68) del TCR Vβ (D67 y D68) y TCRα.
La formación compleja entre el pico SARS-CoV-2, TCR que contiene Vβ11-2, y MHCII, y análisis comparativo de TCR Vβ ordena homólogo a Vβ11-2. (a) El atar de TCR (con la cadena de Vβ secuencialmente idéntica a la del producto del gen TRBV11-2) a Irregularidad-como la región del pico SARS-CoV-2. El α- y las β-cadenas de TCR se muestran en magenta y color cianita, respectivamente. La β-cadena ata apretado Irregularidad-como la región (E661 a R685; amarillo coloreado). Las subunidades del pico se colorean rojo oscuro, beige, y gris; y el adorno de la neurotoxina (299-356), verde. (A.C.) complejo ternario entre el pico, el mismo TCR y MHCII (verde y la opinión del primer de las acciones recíprocas de cara a cara entre dos residuos básicos, R682 y R683, en Irregularidad-como la región de pico y de los residuos ácidos (D67 y D68) del TCR Vβ (D67 y D68) y TCRα.

Pico superantigen-como adorno

El estudio actual se basa en la presencia de a superantigen-como adorno en el antígeno del pico SARS-CoV-2. Esto ata a TCRs con alta afinidad así como a la clase de MHC II, formando un complejo de tres vías. Este adorno se asemeja de cerca a un superantigen estafilococio en términos de serie y estructura. El sesgar V-beta de TCR considerado en adultos con los fenotipos hyperinflammatory severos COVID-19 es similar al tipo de inmunorespuesta considerado en reacciones superantigen-inducidas.

Extensión variable beta del gen de TCR

Los investigadores exploraron el alcance de TCR de la expresión en DIVERSO referente a sesgar V-beta y signos de la activación del superantigen. Encontraron que el gen variable beta 11-2 (TRBV11-2) de TCR fue desplegado grandemente. En DIVERSO suave, había una gama más amplia de TCRs, apenas como en el adulto suave COVID-19, comparado con DIVERSO o COVID-19 severo.

Los pacientes DIVERSOS mostraron una extensión de los genes de TRBV comparados a los pacientes con fiebre pero sin una infección SARS-CoV-2. En enfermedad severa, los genes específicos de TRBV fueron sobrerepresentados exclusivamente, a saber, TRBV11-2, TRBV24-1, y TRBV11-3 comparado al mando con solamente fiebre o a los pacientes DIVERSOS suaves.

Estes último mostraron una extensión de TRBV-28 solamente. Una vez más el uso TRBV11-2 fue correlacionado con la expresión de cytokines inflamatorios tales como TNF-α, IFN-γ, IL-6 e IL-10 y con enfermedad pediátrica severa. Esta configuración fue encontrada para considerarse bueno con independencia de edad en el grupo DIVERSO severo.

Por otra parte, la extensión TRBV11-2 correlacionó con positividad de la polimerización en cadena bastante que resultados positivos de la serología. Sobre mitad los pacientes con esta configuración eran positivo de la polimerización en cadena, comparado a los pacientes cero sin la extensión TRBV11-2. Estos datos indican una “asociación de la extensión TRBV11-2 con la infección activa SARS-CoV-2.”

Diversidad Junctional con la extensión TRBV11-2

Puesto que CDR3 no está implicado en acciones recíprocas del superantigen, los investigadores contaban con un alto nivel de diversidad junctional en la unión de V (D) J en TCR con el uso TRBV11-2 en DIVERSO severo. Esto fue confirmada por encontrar que los genes de CDR3/J en este subconjunto de pacientes mostraron el recubrimiento cero, indicando alta diversidad. Esto está de acuerdo otra vez con el perfil canónico de la extensión observado con la activación superantigen-inducida.

TRAV8-4 era el gen desplegado entre TRAVs en pacientes DIVERSOS severos, pero no se observó el ningún sesgar de TRAV entre pacientes DIVERSOS suaves.

TRBV24-1 fue sobrerepresentado en pacientes adultos con COVID-19 severo, pero menos tan en DIVERSO severo. El único paciente que tenía una extensión robusta de estes último era un joven de 15 años.

Tormenta del Cytokine

La extensión TRBV11-2 fue correlacionada con la severidad de DIVERSO. Por otra parte, los niveles del cytokine del suero en estos pacientes estuvieron de acuerdo con ésos encontrados en los pacientes que sufrían de reacciones superantigen-accionadas hyperimmune.  

DIVERSO severo se asocia a una tormenta del cytokine, que puede hacer los anticuerpos autoinmunes ser formado contra las células endoteliales, inmunes y las células del miocardio entre otros, indicando una baja de la tolerancia del linfocito B de uno mismo-antígenos. Superantigens también afecta a los antígenos de la célula de la célula-b de T vía su atascamiento a la clase del linfocito B MHC II, ascendiendo su diferenciación en la inmunoglobulina que secreta las células y la activación de las células de B policlonales y monoclonales.

Lazos TRBV11-2 al antígeno del pico

Los investigadores también realizaron el modelado de los estudios que indican un combate de CDR3-independent del TRBV11-2 con una pieza inserta polibásica P681RRAR, dentro del superantigen-como el adorno encontrado en la proteína del pico SARS-CoV-2.

Implicaciones

El estudio concluye, “estos datos sugieren que el pico SARS-CoV-2 pueda actuar como superantigen para accionar el revelado de la tormenta DIVERSA así como del cytokine en los pacientes adultos COVID-19, con las implicaciones importantes para el revelado de aproximaciones terapéuticas.” Esto podría incluir los anticuerpos antis-SEB - que se encuentran en la mayoría de la gente sobre 12, pero en los niveles inferiores en ésos sobre la edad de 70 - o de las drogas que previenen el combate del superantigen imitando el péptido.

La exploración adicional revelará la caracterización fenotípica y funcional de las células de T que utilizan TRBV11-2 en estos pacientes, vertiendo la luz en los mecanismos detrás de las manifestaciones de la enfermedad.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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