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Les chercheurs découvrent un mécanisme que les cellules emploient pour dégrader des microRNAs

Les chercheurs du sud-ouest d'UT ont découvert un mécanisme que les cellules emploient pour dégrader des microRNAs (miRNA), les molécules génétiques qui règlent les quantités de protéines en cellules.

Les découvertes, aujourd'hui en ligne rapporté en la Science, non seulement la lumière de cloche sur les fonctionnements internes des cellules mais ont pu éventuellement mener aux voies neuves de combattre les maladies infectieuses, le cancer, et une bande d'autres problèmes de santé.

Les scientifiques ont longtemps su que les gènes contiennent les directives pour effectuer chaque protéine dans le fuselage d'un organisme. Cependant, les procédés variés règlent si différentes protéines sont produites et dans quels montants. Un de ces mécanismes concerne le miRNA, les petits morceaux matériel génétique qui décomposent les pièces complémentaires d'ARN messager (ARNm) en cellules, empêchant la séquence d'ARNm d'être traduite dans des protéines.

Depuis la découverte du miRNA en 1993, les chercheurs ont amassé une quantité de connaissance au sujet des centaines de différentes molécules de miRNA et leurs objectifs ainsi que mécanismes qui règlent leur production, maturation, et rôles à l'étude, la physiologie, et la maladie. Cependant, explique Joshua Mendell, M.D., Ph.D., professeur et vice-président du service de la biologie moléculaire à UTSW, et le boursier post-doctoral Jaeil Han, Ph.D., très peu a été connu au sujet de la façon dont les cellules rejettent le miRNA quand elles sont de finition au moyen de eux.

Tant que les molécules de miRNA collent autour dans une cellule, elles réduisent la production des protéines de leur objectif ARNm. Ainsi la compréhension comment les cellules se débarassent du miRNA quand elles ne sont nécessaires plus est pivotalement pour apprécier pleinement comment et quand elles réalisent leurs fonctions. »

Joshua Mendell, un chercheur (HHMI) de Howard Hughes Medical Institute et membre du centre de lutte contre le cancer de Harold C. Simmons Comprehensive

Pour répondre à cette question, Mendell, Han, et leurs collègues ont armé CRISPR-Cas9, un outil de gène-retouche qui a récent gagné le prix 2020 Nobel en chimie pour deux scientifiques qui l'ont développée. En servant « de ciseaux moléculaires, » Mendell dit, ce système peut couper différents gènes, permettant à des chercheurs d'explorer leurs fonctionnements.

Dans une lignée cellulaire humaine de cancer connue sous le nom de K562, les chercheurs en avaient l'habitude CRISPR-Cas9 pour viser la plupart des 20.000 gènes de protéine-codage dans le génome humain, recherchant qui ont entraîné un miRNA normalement de courte durée connu sous le nom de miR-7 pour persister en cellules. Leur recherche a indiqué au moins 10 gènes qui sont nécessaires pour dégrader ce miRNA.

Les chercheurs ont appris que les protéines codées par ces gènes viennent ensemble en cellules pour former un plus grand ensemble connu sous le nom de ligase d'ubiquitine, qui fonctionne pour étiqueter d'autres protéines pour la destruction. Cette ligase particulière d'ubiquitine n'avait été jamais décrite avant, Mendell dit, mais comme d'autres composés de ligase d'ubiquitine, elle semble marquer des protéines destinées pour la dégradation. Cependant, plutôt que la balise miR-7 lui-même, enquête postérieure a prouvé que ce composé étiquette au lieu une protéine Argonaute appelé, qui transporte en bac le miRNA par des cellules.

Une fois que la protéine d'Argonaute fixée à miR-7 est visée pour la dégradation, ce miRNA est laissé nu dans la cellule - un déclarer ce des cellules de déclencheurs pour détruire le miRNA utilisant les enzymes ARN-dégradantes.

L'équipe de recherche a constaté que ce composé de ligase d'ubiquitine est principal pour dégrader non seulement miR-7 en cellules K562, mais également un grand choix d'autre miRNA en l'autre cellule tape et substance. Ces résultats proposent que ce mécanisme pour le délabrement de miRNA agisse grand de régler les niveaux du miRNA pendant le développement animal et en travers des tissus. Puisque d'autres études ont prouvé que des taux anormaux de miRNA varié sont associés à un grand choix de maladies et d'infections, la conclusion des moyens de régler la dégradation de miRNA - pour supprimer le miRNA problématique en cellules ou la prise en circuit à l'avantageuse - pourrait représenter une voie neuve de traiter ces conditions.

« Pendant plus d'une décennie, chercheurs avaient recherché les mécanismes par lesquels les cellules dégradent le miRNA, » dit Han. « Maintenant que nous avons découvert les machines cellulaires neuves qui peuvent accomplir ceci, nous pourrons appliquer cette découverte pour comprendre mieux comment le miRNA sont réglés et, nous espèrent, développent éventuellement des traitements neufs. »

Source:
Journal reference:

Han, J., et al. (2020) A ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA decay independently of tailing and trimming. Science. doi.org/10.1126/science.abc9546.