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I ricercatori scoprono un meccanismo che le celle usano per degradare i microRNAs

I ricercatori sudoccidentali di UT hanno scoperto un meccanismo che le celle usano per degradare i microRNAs (miRNAs), molecole genetiche che regolamentano gli importi delle proteine in celle.

I risultati, riferiti l'oggi online nella scienza, non solo fanno luce sui funzionamenti interni delle celle ma potrebbero finalmente piombo ai nuovi modi combattere le malattie infettive, il cancro e un gruppo di altri problemi sanitari.

Gli scienziati lungamente hanno saputo che i geni contengono le istruzioni per la fabbricazione dell'ogni proteina nell'organismo di un organismo. Tuttavia, i vari trattamenti regolamentano se le proteine differenti sono prodotte ed in che importi. Uno di questi meccanismi comprende i miRNAs, piccoli pezzi di materiale genetico che ripartono i pezzi complementari di RNA messaggero (mRNA) in celle, impedicenti la sequenza del mRNA la traduzione nelle proteine.

Dalla scoperta dei miRNAs nel 1993, i ricercatori hanno raccolto una ricchezza di conoscenza circa le centinaia di molecole differenti del miRNA ed i loro obiettivi come pure meccanismi che gestiscono la loro produzione, maturazione e ruoli in via di sviluppo, la fisiologia e la malattia. Tuttavia, spiega Joshua Mendell, M.D., Ph.D., professore e presidenza vice del dipartimento di biologia molecolare a UTSW ed il collega postdottorale Jaeil Han, il Ph.D., pochissimo è stato conosciuto circa come le celle hanno i miRNAs quando sono rifinite facendo uso di loro.

Finchè le molecole del miRNA attaccano intorno in una cella, diminuiscono la produzione delle proteine dai loro mRNAs dell'obiettivo. Così capire come le celle si liberano dei miRNAs quando più non sono necessarie è chiave per pienamente valutare come e quando fanno i loro processi.„

Joshua Mendell, un ricercatore (HHMI) di Howard Hughes Medical Institute e membro del Cancro di Harold C. Simmons Comprehensive concentra

Per rispondere a questo problema, Mendell, Han ed i loro colleghi hanno sfruttato CRISPR-Cas9, uno strumento gene-modificante che recentemente ha estratto il premio Nobel 2020 in chimica per due scienziati che la hanno sviluppata. Servendo da “forbici molecolari,„ Mendell dice, questo sistema può tagliare i diversi geni, permettendo che i ricercatori esplorino le loro funzioni.

In una linea cellulare umana del cancro conosciuta come K562, i ricercatori hanno usato CRISPR-Cas9 per mirare alla maggior parte dei 20.000 geni di proteina-codifica nel genoma umano, cercando c'è ne che causassero un miRNA normalmente di breve durata conosciuto come miR-7 per indugiare in celle. La loro ricerca ha risultato almeno 10 geni che sono necessari degradare questo miRNA.

I ricercatori hanno imparato che le proteine codificate da questi geni vengono insieme in celle a formare una più grande installazione conosciuta come una ligasi di ubiquitin, che funziona per etichettare altre proteine per la distruzione. Questa ligasi particolare di ubiquitin non era stata descritta mai prima, Mendell dice, ma come altri complessi della ligasi di ubiquitin, sembra tracciare le proteine destinate per degradazione. Tuttavia, piuttosto che il tag miR-7 stesso, indagine successiva ha indicato che questo complesso invece etichetta una proteina chiamata Argonaute, che ferries i miRNAs attraverso le celle.

Una volta che la proteina di Argonaute fissata a miR-7 è mirata a per degradazione, questo miRNA è lasciato nudo nella cella - uno stato quel celle di grilletti per distruggere il miRNA facendo uso degli enzimi didegradazione.

Il gruppo di ricerca ha trovato che questo complesso della ligasi di ubiquitin è chiave per la degradazione non solo del miR-7 in celle K562, ma egualmente vari altri miRNAs in altra cella digita e specie. Questi risultati indicano che questo meccanismo per disintegrazione del miRNA agisce largamente per gestire i livelli di miRNAs durante lo sviluppo animale ed attraverso i tessuti. Poiché altri studi hanno indicato che i livelli anormali di vari miRNAs sono associati con varie malattie ed infezioni, trovare i modi gestire la degradazione del miRNA - sradicare i miRNAs problematici in celle o tenuta sopra a quelle utili - potrebbe rappresentare un nuovo modo trattare queste circostanze.

“Più una decade, ricercatori stanno cercando i meccanismi attraverso cui le celle degradano i miRNAs,„ dice Han. “Ora che abbiamo scoperto il nuovo macchinario cellulare che può compire questo, potremo applicare questa scoperta per capire meglio come i miRNAs sono regolamentati e, noi speriamo, finalmente sviluppiamo le nuove terapie.„

Source:
Journal reference:

Han, J., et al. (2020) A ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA decay independently of tailing and trimming. Science. doi.org/10.1126/science.abc9546.