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Il meccanismo novello migliora la formazione di cellule staminali ematopoietiche

Le cellule staminali ematopoietiche possono riempire tutti i tipi differenti delle cellule di nostri sistemi di sangue. Per questo motivo, le cellule staminali ematopoietiche sono le celle utilizzate in molte malattie del sangue quando i pazienti hanno bisogno dei trapianti.

Quindi, la nostra capacità di generare, ampliare e mantenere queste celle è importante per le sanità. Il laboratorio di Eirini Trompouki al Max Planck Institute del Immunobiology e di Epigenetics a Friburgo, in collaborazione con gli scienziati l'istituto universitario di Albert Einstein di medicina, l'università di Trento e l'accademia delle scienze cinese, ha scoperto un meccanismo novello che migliora la formazione ematopoietica della cellula staminale durante lo sviluppo.

Hanno mostrato quel RNA dagli elementi ripetitivi, i resti dei virus integrati con evoluzione nel genoma di molti animali, sono prodotte durante lo sviluppo ematopoietico. L'elemento ripetitivo RNAs attiva i ricevitori immuni innati per indurre l'infiammazione - il buon genere - e per aumentare la formazione di cellule staminali ematopoietiche embrionali.

Le cellule staminali ematopoietiche sono le fondamenta del sistema di sangue dal pesce agli esseri umani e provocano i leucociti per il combattimento fuori gli agenti patogeni, gli eritrociti per l'ossigeno di trasferimento ai tessuti e del ogni altro tipo delle cellule che può essere trovato nel nostro sangue.

D'importanza, le cellule staminali ematopoietiche sopportate durante lo sviluppo sono egualmente le fondamenta del nostro sistema di sangue quando siamo adulti e la loro funzione impropria può piombo alle malattie del sangue multiple. Di conseguenza, le cellule staminali ematopoietiche sono preziose sia nella malattia che nella salubrità e nella comprensione dei meccanismi che governano la loro formazione durante lo sviluppo può aiutare semplicemente: “faccia il sangue„.

Il RNA ripetitivo dell'elemento migliora la formazione di HSC

Nella fase di ematopoiesi embrionale in zebrafish, il laboratorio di Eirini Trompouki ha trovato i piccoli bit di RNA espressi da una parte del genoma considerato come “DNA del ciarpame„.

“Contrario a cui molta gente crede, i geni comprendono soltanto una parte molto piccola il nostro genoma. La più grande parte di contiene altre sequenze, fra cui molti sono i resti dei virus accumulati all'interno del genoma vertebrato con gli anni di infezioni e di evoluzione.„

“Tali sequenze sono per esempio parecchi tipi di cosiddetti elementi ripetitivi che rimangono solitamente repressi„, spiega guida del gruppo di Eirini Trompouki, di Max Planck e membro del centro per gli studi di segnalazione biologici integranti, cluster di eccellenza all'università di Friburgo.

Per studiare il ruolo possibile di queste molecole del RNA nella formazione ematopoietica della cellula staminale, il gruppo ha usato i prodotti chimici che migliorano l'espressione degli elementi ripetitivi o hanno iniettato un RNA ripetitivo della copia dell'elemento negli embrioni di zebrafish.

Questi esperimenti hanno provocato un aumento nei numeri ematopoietici della cellula staminale generati all'interno degli embrioni iniettati. La domanda seguente del gruppo era come faccia gli elementi ripetitivi esercitano la loro funzione nello sviluppo ematopoietico?

Hanno supposto che, poiché questo RNAs è i resti virali, potrebbero essere percepiti dalle proteine delle cellule che sono usate normalmente per percepire le infezioni virali di ogni giorno.

Uno dei sensori chiave dell'infezione virale è la famiglia del tipo di impianto di perforazione del ricevitore (RLR), che stabilisce una risposta ospite attivata una volta da un tal agente patogeno. Eirini ed il suo gruppo hanno pensato che per provarli che gli elementi ripetitivi sono percepiti da RLRs dovessero indicare che l'aumento nei numeri di HSC, osservati sopra induzione o sovraespressione chimica degli elementi ripetitivi non dovrebbe accadere se RLRs manca dalle celle.

Effettivamente, il gruppo ha indicato che l'iniezione della stessa copia ripetitiva del RNA dell'elemento non potrebbe migliorare lo sviluppo ematopoietico della cellula staminale negli embrioni RLR-carenti di zebrafish, che hanno provato che l'influenza dei questi RNAs sulla generazione ematopoietica della cellula staminale dipende dalla presenza e dalla funzione di RLRs.

Funzioni di RLRs nell'ematopoiesi

I ricercatori poi ragione per cui se la funzione degli elementi ripetitivi nell'ematopoiesi dipende da RLRs, quindi l'ablazione di RLRs dovrebbe avere un impatto su biologia di cellula staminale ematopoietica.

La famiglia di RLR comprende tre membri differenti, vale a dire RIG-I, MDA5 e LGP2. Nei loro esperimenti, il gruppo ha indicato che l'assenza di Impianto di perforazione-Io o di Mda5 ha diminuito severamente i numeri delle cellule staminali ematopoietiche sopportate negli embrioni di zebrafish.

Al contrario, l'assenza del terzo membro della famiglia, Lgp2, ha aumentato i numeri delle cellule staminali ematopoietiche.

“In ogni organismo, affinchè ogni trattamento siamo mantenuti nei limiti sani normali e particolarmente durante lo sviluppo, abbiamo bisogno sempre di un'impostazione del commutatore il trattamento sopra, ma anche di un'impostazione del commutatore il trattamento fuori o contenendolo. In questo caso, sembra che la famiglia di RLR possa funzionare come sistema indipendente che comprende sia i meccanismi regolatori positivi che negativi„, dica Stelios Lefkopoulos sul bivalente della famiglia del ricevitore nell'ematopoiesi.

Il RNA ripetitivo attiva i sensori virali

Conoscendo il ruolo di RLRs nell'ematopoiesi, il gruppo dopo ha affrontato la domanda come questi ricevitori regolamentano la generazione ematopoietica della cellula staminale.

Hanno trovato che quando hanno diminuito i livelli di Impianto di perforazione-Io o di Mda5 nei loro esperimenti, segnali infiammatori utili per le cellule staminali ematopoietiche downregulated, mentre quando hanno diminuito i livelli Lgp2 questi segnali upregulated.

Queste osservazioni spiegate come l'Impianto di perforazione-Io o Mda5 induce normalmente, mentre Lgp2 altera l'ematopoiesi inerente allo sviluppo.

Tutti questi eventi costituiscono un'ematopoiesi di modulazione del meccanismo novello. Le cellule staminali ematopoietiche provengono da embrioni dalle celle endoteliali dell'aorta. Quindi sembra quella durante la transizione da un tipo delle cellule all'altro, elementi ripetitivi differenti è espressa. Si può speculare che mentre questa transizione sta accadendo, gli elementi ripetitivi recentemente espressi sono percepiti da RLRs e così, attivamente partecipa a modellare il destino inerente allo sviluppo orchestrando i segnali di infiammazione.„

Eirini Trompouki, Max Planck Institute del Immunobiology e Epigenetics

Un meccanismo universale della generazione e dell'integrità del tessuto?

Dagli elementi ripetitivi e da RLRs egualmente sono espressi in altre celle di non sangue, potrebbe essere possibile che un simile meccanismo potesse essere pertinente in più impostazioni e termini quali altri tessuti, cellule staminali o per ematopoiesi adulta.

“La natura non mantiene mai con evoluzione qualcosa che sia inutile; questi elementi ripetitivi sono stati mantenuti all'interno dei genoma vertebrati per una ragione ed ora sappiamo che quello RLRs d'attivazione e l'ematopoiesi inerente allo sviluppo di regolamentazione è uno di loro,„ dice Stelios Lefkopoulos.

Source:
Journal reference:

Lefkopoulos, S., et al. (2020) Repetitive Elements Trigger RIG-I-like Receptor Signaling that Regulates the Emergence of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells. Immunity. doi.org/10.1016/j.immuni.2020.10.007.