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O LOX joga um número de papéis chaves em promover a fibrose da pele e do órgão no scleroderma

Uma equipe dos pesquisadores na universidade de South Carolina médica (MUSC) encontrou que a oxidase lysyl da molécula (LOX) joga um número de papéis importantes em promover a fibrose da pele e do órgão no scleroderma, uma desordem do tecido conjuntivo. Os pesquisadores igualmente mostraram que o LOX pode ser útil em avaliar como bom um tratamento antifibrotic trabalha, sugerindo que pudesse ter o potencial como um biomarker da progressão ou da regressão da fibrose.

A equipe foi conduzida por canção de natal notável Feghali-Bostwick, Ph.D., o SmartState e a cadeira dotada Holt de Trask da vaquinha para o Scleroderma e o professor no departamento da medicina em MUSC, e aluno diplomado Xinh Xinh Nguyen do pesquisador da fibrose. Relatam seus resultados em um artigo publicado em linha antes da cópia no jornal americano da fisiologia celular e molecular do pulmão da fisiologia.

O Scleroderma é uma doença do tecido conjuntivo que cause a fibrose, ou engrossamento, dos órgãos tais como os pulmões, rins e coração, junto com a pele. Na fibrose, o tecido conjuntivo adicional acumula progressivamente em torno das pilhas nos órgãos, fazendo com que percam a função e falhem eventualmente. Historicamente, o único tratamento disponível a estes pacientes foi a transplantação do pulmão, que é muito invasora e não para a fibrose do progresso em outros órgãos. Recentemente, Food and Drug Administration aprovou duas drogas novas para a fibrose do pulmão, mas sua utilidade é limitada nos pacientes com scleroderma.

Estas drogas retardam meramente a progressão da doença. Não a param. Não a invertem. Os alvos novos da droga são urgente necessários.”

A canção de natal Feghali-Bostwick, Ph.D., o SmartState e vaquinha Trask Holt dotou a cadeira para o Scleroderma e o professor no departamento da medicina em MUSC

No estudo, no Feghali-Bostwick e no Nguyen avaliados se o LOX pôde ser tal alvo. Podiam mostrar que o LOX joga os papéis múltiplos, conhecidos como o “trabalho não declarado,” na revelação e na progressão da fibrose no scleroderma. Fizeram assim que usando um modelo pré-clínico da fibrose do pulmão, das pilhas derivadas das amostras de tecido do pulmão e da pele de pacientes com scleroderma, e de núcleos humanos do tecido do pulmão e da pele. Estes núcleos imitam mais realìstica as condições fisiológicos do tecido humano de vida do que apenas pilhas crescentes em um prato de petri.

Seus resultados são importantes porque a pesquisa precedente tinha mostrado somente que o LOX aumenta a fibrose ligando o tecido conjuntivo. A equipe de MUSC demonstrou que o LOX joga papéis adicionais na progressão da fibrose estimulando a produção adicional de tecido conjuntivo e aumentando o interleukin 6 (IL-6), uma molécula inflamatório.

A equipa de investigação mostrou que a expressão do LOX aumentou a dobra 2,8 em 10 dias que seguem a iniciação da fibrose do pulmão no modelo pré-clínico. A equipa de investigação igualmente mostrou que os níveis e a actividade do LOX estiveram diminuídos no modelo da fibrose do pulmão, quase aos níveis da linha de base observados no controle, após a administração de um peptide antifibrotic (E4) que fosse logo incorporar um ensaio clínico da fase 1. Estes resultados sugerem que isso a actividade de medição do LOX no sangue poderia ser um biomarker prometedor para monitorar a resposta do tratamento nos pacientes com scleroderma e outras doenças fibrotic.

O “LOX tem um papel directo na fibrose, e medir circulando níveis do LOX é útil em monitorar a resposta às terapias antifibrotic,” disse Nguyen, que é um estagiário translational da pesquisa TL1. O programa de formação translational da pesquisa TL1, de que Feghali-Bostwick é o director adjunto, é financiado pelo instituto de investigação clínico & Translational de South Carolina.

Feghali-Bostwick reiterou como importante tal biomarker da fibrose seria.

“É emocionante que o LOX é um biomarker de que vá acima quando nós induzimos a fibrose do pulmão nos ratos e vá abaixo quando nós melhoramos a fibrose,” da ela diga. “Ter um bom biomarker da fibrose seria inestimável porque permitiria que nós monitorassem a resposta à terapia nos pacientes.”

A equipe de MUSC está investigando actualmente como o peptide E4 reduz a fibrose, não apenas na pele e nos pulmões mas em outros órgãos também. A fibrose é a fase final de muitas doenças fibroproliferative que conduzem a dano do órgão. Estes incluem a cirrose, a degeneração macular e a doença cardiovascular. Se o peptide E4 prova eficaz em reduzir a fibrose nos órgãos além dos pulmões e da pele, poderia ter o potencial como uma terapia antifibrotic naqueles pacientes também.

Este projecto de investigação foi lançado por Tetsuya Nishimoto, Ph.D., um companheiro pos-doctoral no laboratório de Feghali-Bostwick que, em 2016, passou afastado inesperada. Os agradecimentos aos esforços de Nguyen, o laboratório de Feghali-Bostwick podiam considerar seu projecto à extremidade.

Source:
Journal reference:

Nguyen, X.M., et al. (2020) Lysyl Oxidase Directly Contributes to Extracellular Matrix Production and Fibrosis in Systemic Sclerosis. American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. doi.org/10.1152/ajplung.00173.2020.