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La mutazione somatica può fungere da terapia genica naturale in pazienti con la malattia autosomica rara

Ricercatori affiliati con il centro per alla la terapia Basata a cella (ctc (http://ctcusp.org/rationale-2/presentation)) in Ribeirão Preto, Brasile, ha identificato per la prima volta una mutazione non ereditaria in globuli da un paziente con la carenza GATA2, una malattia autosomica rara causata dalle mutazioni ereditate nel gene che codifica la proteina 2 (GATA2) dell'GATA-associazione. GATA2 regolamenta l'espressione di molti geni che svolgono un ruolo chiave nei trattamenti e nel rinnovo inerenti allo sviluppo delle cellule.

I ricercatori ritengono che la mutazione (somatica) non ereditaria possa fungere da genere di terapia genica naturale, impedente la malattia il danno del trattamento del rinnovo del globulo (ematopoiesi), di modo che il paziente non ha sviluppato tali manifestazioni cliniche tipiche come l'errore del midollo osseo, la perdita dell'udito e il lymphedema (bloccaggio del sistema linfatico).

Un articolo sullo studio è pubblicato (https://ashpublications.org/blood/article-abstract/136/8/1002/461035/Somatic-genetic-rescue-in-hematopoietic-cells-in?redirectedFrom=fulltext) nel sangue del giornale, caratterizzando sul coperchio e con un commento dell'editoriale (https://ashpublications.org/blood/article/136/8/923/463248/Natural-gene-therapy-in-hematopoietic-disorders).

I risultati aprono la strada per l'uso di terapia genica e di cambiamenti nel consiglio genetico per le famiglie con il disturbo ereditario. “Quando una mutazione di germline [ereditato] in GATA2 è individuata, la famiglia del paziente deve essere perché ci possono essere casi silenziosi,„ Luiz esaminatore Fernando Bazzo Catto, primo autore dell'articolo, ha detto.

Il ctc è una ricerca, un'innovazione e un centro di diffusione (RIDC (https://cepid.fapesp.br/en/home)) costituito un fondo per dalle fondamenta di ricerca di São Paulo - FAPESP ed ospitato dall'università di facoltà di medicina del Ribeirão Preto di São Paulo (FMRP-USP), dove Catto è un candidato di PhD. Il suo Consigliere di tesi è il professor Rodrigo Calado (https://bv.fapesp.br/en/pesquisador/43043/rodrigo-do-tocantins-calado-de-saloma-rodrigues), autore corrispondente dell'articolo e di un membro del ctc.

Il paziente è stato identificato quando i suoi due figli stavano subendo il trattamento medico al centro di sangue dell'ospedale diretto da FMRP-USP. Uno dei fratelli germani è stato diagnosticato con l'anemia aplastica moderata (un disordine del midollo osseo in cui l'organismo smette di produrre abbastanza nuovi globuli) e l'artrite psoriatica. La sua carenza di conteggio basso del globulo rosso e delle cellule immuni ha peggiorato nel corso di seguenti cinque anni ed è morto 27 invecchiati da un'infezione del polmone. L'ordinamento post mortem del DNA ha confermato la sua diagnosi di mutazione e di carenza GATA2 di germline.

Suo fratello ha cominciato il trattamento all'ospedale invecchiato 25, con una cronologia delle infezioni, dell'ipotiroidismo, della trombosi venosa profonda e della sordità ricorrenti del polmone. L'ordinamento dei suoi leucociti e fibroblasti dell'interfaccia egualmente ha confermato una mutazione identica di germline.

Per scoprire dalla quale genitore i fratelli hanno ereditato la mutazione, i ricercatori hanno ordinato il DNA del padre e della madre. La madre non ha avuta la mutazione. Il padre di 61 anni ha avuto esattamente la stessa mutazione dei suoi figli nei fibroblasti dell'interfaccia e dello sperma. Era asintomatico ed il suoi conteggio dei globuli e linfociti erano all'interno dell'intervallo normale.

“Questa scoperta ha sollevato il problema se il padre ha trasmesso la mutazione o acquistato ma non la ha passata sopra ai suoi figli,„ Catto ha detto.

Alla ricerca di una risposta, i ricercatori hanno usato l'ordinamento di prossima generazione per stimare la percentuale di globuli normali nel midollo osseo del padre, impedente le manifestazioni cliniche della carenza GATA2 e delle celle simili ai suoi bambini.

I risultati hanno indicato che 93% dei suoi leucociti ha avuto la mutazione somatica che conferisce la protezione dalle manifestazioni cliniche della carenza GATA2. Il 7% rimanente ha portato la mutazione connessa con il disordine. “Questo 7% era un resto del clone originale,„ Catto ha detto.

Prospettiva di trattamento

I ricercatori egualmente hanno ordinato i linfociti T del padre, che sono longevi, per scoprire se la sua mutazione somatica potrebbe indurre a lungo la produzione normale delle cellule. L'analisi ha indicato che la mutazione somatica si è presentata presto nelle loro vite e nello sviluppo delle cellule staminali ematopoietiche, che hanno il potenziale di formare il sangue. “È che il padre aveva acquistato la mutazione somatica nel suo sangue molto tempo fa,„ Catto molto probabile ha detto.

Per vedere se i globuli del padre potessero mantenere a lungo l'attività, hanno misurato i telomeres dei suoi leucociti periferici di sangue. Telomeres è sequenze ripetitive del DNA di non codifica al suggerimento dei cromosomi che li proteggono da danno. Ogni volta le celle si dividono, i loro telomeres diventano più brevi. Finalmente diventano così brevi che la divisione non è più possibile e le celle muoiono o diventano senescenti.

I telomeres analizzati dai ricercatori erano lunghi. “Questo indica che questi globuli possono rimanere a lungo attivi,„ Catto ha detto.

Un'ipotesi formulata nell'articolo è che l'esistenza della mutazione somatica nei globuli del padre ed il suo ripristino del trattamento di rinnovo del globulo, possono contribuire alla non manifestazione dei sintomi supplemento-ematologici della carenza GATA2 quali la sordità, il lymphedema e la trombosi. Il ripristino ematopoietico iniziale in pazienti con la malattia, via un trapianto del midollo osseo o in futuro via terapia genica, potrebbe essere utile ed evitare altre complicazioni cliniche, gli autori suggeriscono nell'articolo sullo studio.

Una specie di terapia genica naturale si è presentata in questo paziente. È come se abbia compreso un esperimento e una prospettiva a medio termine del trattamento analogo di terapia genica in pazienti con la carenza GATA2.„

Il professor Rodrigo Calado, autore corrispondente

Oltre al contributo ad un avanzamento nel trattamento della malattia ed al consiglio genetico, lo studio egualmente fornisce la conoscenza nuova circa la biologia delle cellule staminali ematopoietiche. “I risultati ci aiutano a capire meglio come le cellule staminali possono recuperare riparando un difetto genetico iniziale,„ Calado hanno detto.

Source:
Journal reference:

Catto, L.F.B., et al. (2020) Somatic genetic rescue in hematopoietic cells in GATA2 deficiency. Blood. doi.org/10.1182/blood.2020005538.