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A mutação somática pode actuar como uma terapia genética natural nos pacientes com doença autosomal rara

Pesquisadores afiliado com o centro para a terapia baseado em celulas (CTC (http://ctcusp.org/rationale-2/presentation)) em Ribeirão Preto, Brasil, tem identificado pela primeira vez uma mutação não-hereditária nos glóbulos de um paciente com deficiência GATA2, uma doença autosomal rara causada por mutações herdadas no gene que codifica a proteína GATA-obrigatória 2 (GATA2). GATA2 regula a expressão de muitos genes que jogam um papel chave em processos e na renovação desenvolventes da pilha.

Os pesquisadores acreditam a mutação (somática) não-hereditária pode ter actuado como um tipo da terapia genética natural, impedindo que a doença danifique o processo de renovação do glóbulo (hematopoiesis), de modo que o paciente não desenvolva manifestações clínicas típicas como a falha da medula, a perda da audição e o lymphedema (bloqueio do sistema linfático).

Um artigo no estudo é publicado (https://ashpublications.org/blood/article-abstract/136/8/1002/461035/Somatic-genetic-rescue-in-hematopoietic-cells-in?redirectedFrom=fulltext) no sangue do jornal, caracterizando na tampa e com um comentário do editorial (https://ashpublications.org/blood/article/136/8/923/463248/Natural-gene-therapy-in-hematopoietic-disorders).

Os resultados pavimentam a maneira para o uso da terapia genética e das mudanças na assistência genética para famílias com a desordem hereditária. “Quando uma mutação do germline [herdado] em GATA2 é detectada, a família do paciente tem que ser porque pode haver uns casos silenciosos,” Luiz investigado Fernando Bazzo Catto, primeiro autor do artigo, disse.

O CTC é uma pesquisa, uma inovação e um centro da disseminação (RIDC (https://cepid.fapesp.br/en/home)) financiado pela fundação de pesquisa de São Paulo - FAPESP e hospedado pela universidade da Faculdade de Medicina do Ribeirão Preto de São Paulo (FMRP-USP), onde Catto é um candidato do PhD. Seu conselheiro da tese é professor Rodrigo Calado (https://bv.fapesp.br/en/pesquisador/43043/rodrigo-do-tocantins-calado-de-saloma-rodrigues), autor correspondente do artigo e de um membro do CTC.

O paciente foi identificado quando seus dois filhos se submetiam ao tratamento médico no centro do sangue do hospital executado por FMRP-USP. Um dos irmãos foi diagnosticado com anemia não plástica moderado (uma desordem da medula em que o corpo para de produzir bastante glóbulos novos) e artrite psoriática. Sua baixa deficiência da contagem de glóbulo vermelho e da pilha imune agravou-se sobre os seguintes cinco anos e morreu 27 envelhecidos de uma infecção do pulmão. Arranjar em seqüência post-mortem do ADN confirmou seu diagnóstico da mutação e da deficiência GATA2 do germline.

Seu irmão começou o tratamento no hospital envelhecido 25, com uma história de infecções do pulmão, do hipotiroidismo, da trombose da profundo-veia e da surdez periódicos. Arranjar em seqüência de seus leucócito e fibroblasto da pele igualmente confirmou uma mutação idêntica do germline.

Para encontrar do que pai os irmãos herdaram a mutação, os pesquisadores arranjaram em seqüência o ADN da matriz e do pai. A matriz não teve a mutação. O pai dos anos de idade 61 teve exactamente a mesma mutação que seus filhos em fibroblasto do esperma e da pele. Era assintomático, e seus contagem e linfócitos de sangue estavam dentro da escala normal.

“Esta descoberta levantou a pergunta se o pai transmitiu a mutação ou adquire lhe mas não a passou sobre a seus filhos,” Catto disse.

À procura de uma resposta, os pesquisadores usaram a próxima geração que arranja em seqüência para calcular a proporção de glóbulos normais na medula do pai, impedindo manifestações clínicas da deficiência GATA2, e das pilhas similares a suas crianças.

Os resultados mostraram que 93% de suas leucócito teve a mutação somática que confere protecção das manifestações clínicas da deficiência GATA2. O 7% permanecendo levou a mutação associada com a desordem. “Este 7% eram um resto do clone original,” Catto disse.

Perspectiva do tratamento

Os pesquisadores igualmente arranjaram em seqüência os T-linfócitos do pai, que são duradouros, para encontrar se sua mutação somática poderia induzir a produção normal da pilha por muito tempo. A análise mostrou que a mutação somática ocorreu cedo em suas vidas e na revelação das células estaminais hematopoietic, que têm o potencial formar o sangue. “É que o pai tinha adquirido a mutação somática em seu sangue há muito tempo,” Catto muito provável disse.

Para considerar se os glóbulos do pai poderiam manter a actividade por muito tempo, mediram os telomeres de suas leucócito periféricas do sangue. Telomeres é seqüências repetitivas do ADN da não-codificação na ponta dos cromossomas que os protegem de dano. Cada vez que as pilhas se dividem, seus telomeres tornam-se mais curtos. Tornam-se eventualmente tão curtos que a divisão é já não possível, e as pilhas morrem ou tornam-se senescent.

Os telomeres analisados pelos pesquisadores eram longos. “Isto indica que estes glóbulos podem permanecer activos por muito tempo,” Catto disse.

Uma hipótese formulada no artigo é que a existência da mutação somática nos glóbulos do pai, e sua restauração do processo de renovação do glóbulo, podem ter contribuído à não-manifestação de sintomas extra-hematológicos da deficiência GATA2 tais como a surdez, o lymphedema, e a trombose. A recuperação hematopoietic adiantada nos pacientes com a doença, através de uma transplantação da medula ou no futuro através da terapia genética, poderia ser benéfica e para evitar outras complicações clínicas, os autores sugerem no artigo no estudo.

Meio uma terapia genética natural ocorreu neste paciente. É como se personificou uma experiência e uma perspectiva a médio termo do tratamento análogo da terapia genética nos pacientes com deficiência GATA2.”

Professor Rodrigo Calado, autor correspondente

Além da contribuição a um avanço no tratamento da doença e da assistência genética, o estudo igualmente fornece o conhecimento novo sobre a biologia de células estaminais hematopoietic. “Os resultados ajudam-nos a compreender melhor como as células estaminais podem recuperar reparando um defeito genético inicial,” Calado disseram.

Source:
Journal reference:

Catto, L.F.B., et al. (2020) Somatic genetic rescue in hematopoietic cells in GATA2 deficiency. Blood. doi.org/10.1182/blood.2020005538.