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La mutación somática puede actuar como terapia génica natural en pacientes con enfermedad de un autosoma rara

Investigadores afiliados con el centro para la terapia Célula-Basar (adaptador de canal a canal (http://ctcusp.org/rationale-2/presentation)) en Ribeirão Preto, el Brasil, ha determinado por primera vez una mutación no-hereditaria en glóbulos de un paciente con la deficiencia GATA2, una enfermedad de un autosoma rara causada por mutaciones heredadas en el gen que codifica la proteína Gata-obligatoria 2 (GATA2). GATA2 regula la expresión de muchos genes que desempeñen un papel dominante en procesos y la renovación de desarrollo de la célula.

Los investigadores creen la mutación (somática) no-hereditaria pudo haber actuado como clase de terapia génica natural, evitando que la enfermedad dañe el proceso de la renovación del glóbulo (hematopoyesis), de modo que el paciente no desarrollara las manifestaciones clínicas típicas tales como la falla de la médula, la pérdida de oído y el lymphedema (bloqueo del sistema linfático).

Un artículo sobre el estudio se publica (https://ashpublications.org/blood/article-abstract/136/8/1002/461035/Somatic-genetic-rescue-in-hematopoietic-cells-in?redirectedFrom=fulltext) en la sangre del gorrón, ofreciendo en la tapa y con un comentario del editorial (https://ashpublications.org/blood/article/136/8/923/463248/Natural-gene-therapy-in-hematopoietic-disorders).

Las conclusión pavimentan la manera para el uso de la terapia génica y de los cambios en el asesoramiento genético para las familias con el desorden hereditario. “Cuando una mutación del germline [heredado] en GATA2 se descubre, la familia del paciente tiene que ser porque puede haber casos silenciosos,” Luiz investigado Fernando Bazzo Catto, primer autor del artículo, informó.

El adaptador de canal a canal es una investigación, una innovación y un centro de la difusión (RIDC (https://cepid.fapesp.br/en/home)) financiado por el asiento de investigación de São Paulo - FAPESP y recibido por la universidad de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de São Paulo (FMRP-USP), donde está un candidato Catto del doctorado. Su consejero de la tesis es profesor Rodrigo Calado (https://bv.fapesp.br/en/pesquisador/43043/rodrigo-do-tocantins-calado-de-saloma-rodrigues), autor correspondiente del artículo y de una pieza del adaptador de canal a canal.

Determinaron al paciente cuando sus dos hijos experimentaban el tratamiento médico en el centro de la sangre del hospital ejecutado por FMRP-USP. Diagnosticaron uno de los hermanos con la anemia aplástica moderada (un desorden de la médula en el cual la carrocería para el producir de suficiente nuevos glóbulos) y la artritis psoriática. Su deficiencia de la cuenta inferior de glóbulo rojo y de la célula inmune empeoró durante los cinco años siguientes y él murió 27 envejecidos de una infección del pulmón. La secuencia post mortem de la DNA confirmó su diagnosis de la mutación y de la deficiencia GATA2 del germline.

Su hermano comenzó el tratamiento en el hospital envejecido 25, con una historia de las infecciones del pulmón, del hipotiroidismo, de la trombosis de la profundo-vena y de la sordera periódicos. La secuencia de sus leucocitos y fibroblastos de la piel también confirmó una mutación idéntica del germline.

Para descubrir de qué padre heredaron los hermanos la mutación, los investigadores ordenaron la DNA del molde-madre y del padre. El molde-madre no tenía la mutación. El padre de 61 años tenía exactamente la misma mutación que sus hijos en fibroblastos de la esperma y de la piel. Él era asintomático, y su hemograma y linfocitos estaban dentro del alcance normal.

“Este descubrimiento planteó la pregunta si el padre transmitió la mutación o detectado le pero no la pasó conectado a sus hijos,” Catto dijo.

En busca de una respuesta, los investigadores utilizaron la siguiente-generación que ordenaba para estimar a la proporción de glóbulos normales en la médula del padre, previniendo manifestaciones clínicas de la deficiencia GATA2, y de las células similares a sus niños.

Los resultados mostraron que el 93% de sus leucocitos tenían la mutación somática que consulta protección contra las manifestaciones clínicas de la deficiencia GATA2. El 7% restante llevaron la mutación asociada al desorden. “Este 7% eran un remanente de la copia original,” Catto dijo.

Perspectiva del tratamiento

Los investigadores también ordenaron los T-linfocitos del padre, que son de larga duración, para descubrir si su mutación somática podría inducir la producción normal de la célula durante mucho tiempo. El análisis mostró que la mutación somática ocurrió temprano en sus vidas y en el revelado de las células madres hematopoyéticas, que tienen el potencial de formar sangre. “Es que el padre detecte la mutación somática en su sangre hace mucho tiempo,” Catto muy probable dijo.

Para considerar si los glóbulos del padre podrían mantener la actividad durante mucho tiempo, midieron los telomeres de sus leucocitos periféricos de la sangre. Telomeres es series repetidores de la DNA de la no-codificación en el extremo de los cromosomas que los protegen contra daño. Cada vez que las células dividen, sus telomeres llegan a ser más cortos. Llegan a ser eventual tan cortos que la división es no más posible, y las células mueren o llegan a ser senescentes.

Los telomeres analizados por los investigadores eran largos. “Esto indica que estos glóbulos pueden seguir siendo activos durante mucho tiempo,” a Catto dijo.

Una hipótesis formulada en el artículo es que la existencia de la mutación somática en los glóbulos del padre, y su restauración del proceso de renovación del glóbulo, pudieron haber contribuido a la no-manifestación de síntomas extra-hematológicos de la deficiencia GATA2 tales como sordera, lymphedema, y trombosis. La recuperación hematopoyética temprana en pacientes con la enfermedad, vía un trasplante de la médula o en futuro vía terapia génica, podría ser beneficiosa y evitar otras complicaciones clínicas, los autores sugieren en el artículo sobre el estudio.

Una clase de terapia génica natural ocurrió en este paciente. Es como si él personificara un experimento y una perspectiva a medio plazo del tratamiento análogo de la terapia génica a pacientes con la deficiencia GATA2.”

Profesor Rodrigo Calado, autor correspondiente

Además de contribuir a un avance en el tratamiento de la enfermedad y del asesoramiento genético, el estudio también ofrece nuevo conocimiento sobre la biología de células madres hematopoyéticas. “Las conclusión nos ayudan a entender mejor cómo las células madres pueden recuperarse reparando un defecto genético inicial,” a Calado dijeron.

Source:
Journal reference:

Catto, L.F.B., et al. (2020) Somatic genetic rescue in hematopoietic cells in GATA2 deficiency. Blood. doi.org/10.1182/blood.2020005538.