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SARS-CoV-2 causa una tempesta unica di citochina, ritrovamenti di studio

Dopo molti mesi di studio del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) - l'agente patogeno di sindrome respiratorio acuto severo responsabile della pandemia in corso di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) - molto è ancora sconosciuto. Tuttavia, la prova indica l'avvenimento di una tempesta di citochina nei casi severi e critici di COVID-19. Ciò non è unica a COVID-19 e si è presentata nella maggior parte delle epidemie severe di influenza e di coronavirus.

Tuttavia, ci sono alcune differenze vistose nella sindrome della versione di citochina (CRS) in queste circostanze ed in quella che si presenta in COVID-19. Un nuovo studio ha pubblicato sui rapporti del medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel novembre 2020 alcuni degli elementi unici di COVID-19-induced CRS e come capire queste caratteristiche distintive della malattia potrebbe aiutare nella formulazione gli interventi specifici e delle terapie.

Tempesta di citochina

Una tempesta di citochina, o il CRS, si riferisce ad una risposta iper-infiammatoria che comprende l'attivazione dysregulated di tantissime celle immuni ed infiammatorie; queste celle versano fuori una pletora di citochine pro-infiammatorie. Ciò ha installato un ciclo di feedback positivo o un circolo vizioso di infiammazione. Le tempeste di citochina sono associate con le più alte tariffe della mortalità nei casi severi e critici COVID-19.

Studio: SARS-CoV-2 causa una risposta differente di citochina confrontata ad altri virus respiratori tempesta-causanti di citochina in pazienti severamente malati. Immagine del macrofago che rilascia le citochine. Titolo di immagine: Sciencepics/Shutterstock
Studio: SARS-CoV-2 causa una risposta differente di citochina confrontata ad altri virus respiratori tempesta-causanti di citochina in pazienti severamente malati. Immagine del macrofago che rilascia le citochine. Titolo di immagine: Sciencepics/Shutterstock

Gli studi più iniziali hanno descritto il trattamento come a cominciare da da danno di tessuto diffuso indotto da citochina, seguito da disfunzione dell'multi-organo e dalla morte in assenza di intervento rapido.

La risoluzione di CRS è un seguito tipico ed è caratterizzata dagli alti livelli delle citochine antinfiammatorie, quale il tipo cascate di segnalazione dell'interferone di I (IFN) mediate da IFN-α e da IFN-β. Questi, a loro volta, attivano IL-12 e IFN-γ, che è un tipo II IFN. Il tipo vie di I IFN è inibito da IL-10 e da determinate proteine virali, che possono ritardare o modulano questa risposta, come osservato in COVID-19 severo.

Ricerca delle differenze nel CRS in cinque infezioni virali

Il fatto rimane che la risposta immunitaria nelle infezioni virali differenti, compreso SAR-CoV e MERS-CoV - due betacoronaviruses nella stessa famiglia di SARS-CoV-2 - come pure e l'influenza A, specificamente non è capita, particolarmente nelle loro fasi iniziali. Tale conoscenza ha potuto contribuire ad impedire la progressione di una malattia alla sua fase severa e lo sviluppo di CRS.

I fuochi correnti di studio sulle differenze nelle citochine hanno rilasciato da questi virus. I ricercatori hanno usato la letteratura prepubblicata e pubblicata disponibile per informazioni su 98 citochine, compreso gli interferoni, le interleuchine, i fattori di crescita del tumore e i chemokines connessi con CRS.

Hanno esaminato particolarmente i cambiamenti in queste molecole in pazienti infettati da cinque virus CRS-causanti importanti: i due sottotipi H5N1 e 91 H7N9, SAR-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 del virus di influenza A. Hanno finito con 38 citochine significative che erano state misurate in pazienti reali.

Mentre 16 citochine sono state sollevate in un'infezione virale specifica in almeno uno studio, solo cinque sono stati sollevati in tutte e cinque le infezioni virali. Ciò non considera la grandezza di cambiamento, tuttavia.

Rottura della risposta immunitaria nei betacoronaviruses (beta-CoVs)

Hanno osservato che tutte le citochine misurate sono state elevate nelle infezioni di influenza A, ma con i betacoronaviruses (beta-CoVs), il reticolo era più sfumato, con alcune citochine al riferimento livella. La risposta di citochina in COVID-19 è a metà strada fra quella degli altri virus di influenza e beta-CoVs A. Hanno concluso che questo ha indicato la capacità di beta-CoVs di eludere la risposta immunitaria.

C'erano otto cluster di citochine basati sulla direzione di cambiamento nella loro secrezione dopo l'infezione da ciascuno di questi virus. Il primo cluster, I, contiene TNF-α con IL-2 e IL-10. Il primo è pro-infiammatorio e gli altri antinfiammatori. Un aumento è stato veduto soltanto nell'influenza.

Similmente, i cluster III e VI, contenendo le citochine pro-infiammatorie gradiscono IL-6, i tipi I ed II IFNs e parecchi chemokines, hanno registrato generalmente un aumento. Il cluster IV include le citochine come IL-4 e IL-5, principalmente immutati nelle infezioni di CoV ma sollevati nell'influenza. IL-4 svolge un ruolo nella differenziazione Th2 e le celle posteriori possono secernere IL-5 per modulare l'assunzione degli eosinofilo.

Con i cluster VII e VIII, IL-15 e CCL5 sono immutati in COVID-19, ma il precedente è compreso nella differenziazione delle cellule di NK come componente della risposta antivirale immune innata. CCL5 è responsabile di infiltrazione dell'eosinofilo, un trattamento di tasto nel ripristino post-COVID-19. Il cluster II include le citochine che sono state misurate soltanto in H7N9 e ragruppa la V soltanto in COVID-19.

CRS nelle beta-CoV infezioni

COVID-19 è associato con una risposta del tipo di beta in termini di citochine pro-infiammatorie, ma le prerogative alcuni, come IL-2 e IL-10, che si penserebbero che abbiano sollevato in un'infezione virale. Quindi, SARS-CoV-2 induce un tipo contrassegnato più debole risposta di I IFN che gli altri virus di influenza o beta-CoVs A.

Con il SAR, sia il tipo I IFN che i IL-12 a valle sono attivato dovuto la partecipazione delle celle dentritiche mature, con IL-12 che attiva indirettamente IFN-γ, ma non IL-10. Ciò ha potuto perpetuare le cause del ciclo di feedback positivo CRS.

In MERS, il tipo I IFN è indotto soltanto in alcune persone, ma non in IL-12, in IL-10 o in IFN-γ. Sconosciuto, IL-10, che era precedentemente probabilmente antinfiammatorio, ora sta indicando per avere attività pro-infiammatoria.

Entrambe queste beta-CoV infezioni inducono le risposte immunitarie innate alterate permettendo i macrofagi o i neutrofili alveolari da infettare, provocando ferite sempre più severe del polmone. Lo stato pro-infiammatorio persistente di citochina causa la sindrome di emergenza respiratoria acuta (ARDS) ed il danno ai polmoni severo, piombo agli più alti tassi di mortalità. Infatti, il SAR è stato associato con la morte dentro intorno 10% dei pazienti e MERS dentro intorno 34%, rispetto a 2,3% in COVID-19.

Di nuovo, nel SAR severo, i livelli elevati IL-10 sono molto bassi ma in MERS. Malgrado questo, in MERS, nei bassi livelli IL-4 e IL-2 rilasci IFN-γ da inibizione e gli alti titoli di IFN-γ inducono il tipo livelli di II IFN.

CRS nell'influenza A

Nell'influenza A, tuttavia, la risposta antivirale è rapida, con un ciclo di feedback negativo intatto che inibisce l'eccessiva infiammazione. IFN-I è modulato dalle proteine virali, ma rimane intatto e può essere hyperactivated per causare la mortalità nell'influenza severa. Similmente, l'omissione di avviare TGF-β può aumentare la severità della malattia.

Un'individuazione curiosa è che mentre le citochine che regolamentano le cascate infiammatorie sono permesse a nell'influenza A, il CRS può ancora accadere. Ciò può essere il risultato del deficit di TGF-β, con, ulteriormente, celle di T CD8 e di CD4 di un danno caratteristico, malgrado il loro numero abbondante, nel CRS. Di nuovo, il fenotipo antinfiammatorio tipico dei monociti che si pensa che accada all'alta presentazione di antigene, come nell'infezione progressiva, non riesce a manifestarsi. I monociti rimangono così in uno stato pro-infiammatorio cronico di attivazione, che impedisce la risposta ospite abbassarsi.

Ulteriore studio contribuirebbe a capire come il CRS si presenta nell'influenza severa, descrivendo il profilo di espansione e di attivazione della popolazione sia delle celle immuni innate che adattabili.

Che cosa sono le implicazioni?

La differenza primaria fra il beta-CoVs ed i virus dell'influenza sembra essere che mentre la risoluzione di CRS è povera nel precedente, il sistema immunitario nell'infezione posteriore rimanga capace di risoluzione della tempesta di citochina.

Sfondo di orizzontale di vettore di segnalazione delle cellule della tempesta di citochina. Credito di immagine: Whitedragon/Shutterstock
Sfondo di orizzontale di vettore di segnalazione delle cellule della tempesta di citochina. Credito di immagine: Whitedragon/Shutterstock

La funzionalità unica di SARS-CoV-2 è la rottura della segnalazione a valle dopo tipo attivazione di I IFN. Ciò rovescia l'equilibrio delle citochine infiammatorie ed antinfiammatorie. In circa 80% dei casi, tuttavia, l'infiammazione risolve. Qui ancora, SARS-CoV-2 sta fuori dall'altro beta-CoVs nell'alto livello di risoluzione di CRS.

In breve, i ricercatori dicono, “le infezioni di SARS-CoV-2-mediated sono caratterizzate da un chiaro dysregulation di tipo-Io risposta di IFN e conseguentemente dall'impronta a valle di citochina quali IL-4, IL-12, IL-2, IL-10 ed il tipo a valle risposta di II IFN.„

Contribuendo a mappare queste risposte, può essere possibile sviluppare la terapeutica che diminuiscono la severità di CRS queste infezioni, o persino impedisce il suo sviluppo.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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