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SARS-CoV-2 causa uma tempestade original do cytokine, achados do estudo

Após muitos meses de estudar o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - o micróbio patogénico responsável para a pandemia em curso da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) - é muito ainda desconhecido. Contudo, a evidência aponta à ocorrência de uma tempestade do cytokine em casos severos e críticos de COVID-19. Isto não é original a COVID-19 e ocorreu na maioria de epidemias severas do coronavirus e da gripe.

Contudo, há algumas diferenças impressionantes na síndrome da liberação do cytokine (CRS) nestas circunstâncias e naquela que ocorre em COVID-19. Um estudo novo publicou nos relatórios do medRxiv* do server da pré-impressão em novembro de 2020 alguns dos elementos originais de COVID-19-induced CRS e como compreender estas características distintivas da doença poderia ajudar em formular intervenções e terapias específicas.

Tempestade do Cytokine

Uma tempestade do cytokine, ou o CRS, referem uma resposta hyper-inflamatório que envolve a activação dysregulated de um grande número pilhas imunes e inflamatórios; estas pilhas derramam para fora uma inundação de cytokines pro-inflamatórios. Isto ajusta-se - acima de um laço de reacção positiva ou de um ciclo vicioso da inflamação. As tempestades do Cytokine são associadas com as taxas mais altas de mortalidade nos casos COVID-19 severos e críticos.

Estudo: SARS-CoV-2 causa uma resposta diferente do cytokine comparada a outros vírus respiratórios decausa do cytokine em pacientes severamente doentes. Imagem do macrófago que libera cytokines. Subtítulo da imagem: Sciencepics/Shutterstock
Estudo: SARS-CoV-2 causa uma resposta diferente do cytokine comparada a outros vírus respiratórios decausa do cytokine em pacientes severamente doentes. Imagem do macrófago que libera cytokines. Subtítulo da imagem: Sciencepics/Shutterstock

Uns estudos mais adiantados descreveram o processo como o começo com dano de tecido difundido cytokine-induzido, seguido pela deficiência orgânica do multi-órgão e pela morte na ausência da intervenção rápida.

A definição do CRS é uma sequela típica, e é caracterizada por níveis elevados de cytokines anti-inflamatórios, tais como o tipo mim as cascatas da sinalização da interferona (IFN) negociadas por IFN-α e por IFN-β. Estes, por sua vez, activam IL-12 e IFN-γ, que é um tipo II IFN. Tipo eu caminhos de IFN sou inibido por IL-10, e por determinadas proteínas virais, que podem atrasar ou modulam esta resposta, como observado em COVID-19 severo.

Procurando diferenças no CRS em cinco infecções virais

O facto permanece que a resposta imune em infecções virais diferentes, incluindo SARS-CoV e MERS-CoV - dois betacoronaviruses na mesma família que SARS-CoV-2 - assim como e a gripe A, não é compreendida especificamente, especialmente em suas fases iniciais. Tal conhecimento podia ajudar a impedir a progressão de uma doença a sua fase severa e a revelação do CRS.

Os focos actuais do estudo nas diferenças nos cytokines liberaram-se por estes vírus. Os pesquisadores usaram a literatura prepublished e publicada disponível para obter informações sobre de 98 cytokines, incluindo as interferonas, os interleukins, os factores de crescimento do tumor e os chemokines associados com o CRS.

Examinaram especialmente mudanças nestas moléculas nos pacientes contaminados por cinco vírus decausa importantes: os dois subtipos H5N1 e 91 H7N9, SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 do vírus da gripe A. Terminaram acima com os 38 cytokines significativos que tinham sido medidos em pacientes reais.

Quando 16 cytokines foram aumentados em uma infecção viral específica pelo menos em um estudo, simplesmente cinco foram aumentados em todas as cinco infecções virais. Isto não considera o valor da mudança, contudo.

Rompimento da resposta imune nos betacoronaviruses (beta-CoVs)

Observaram que todos os cytokines medidos eram elevados em infecções da gripe A, mas com os betacoronaviruses (beta-CoVs), o teste padrão era mais ligeiramente alterado, com alguns cytokines na linha de base nivela. A resposta do cytokine em COVID-19 é a meio caminho entre aquela dos outros vírus beta-CoVs e da gripe A. Concluíram que este indicou a capacidade de beta-CoVs para iludir a resposta imune.

Havia oito conjuntos dos cytokines baseados no sentido da mudança em sua secreção depois da infecção por cada um destes vírus. O primeiro conjunto, I, contem TNF-α com IL-2 e IL-10. O primeiro é pro-inflamatório e o outro anti-inflamatório. Uma elevação foi considerada somente na gripe.

Similarmente, os conjuntos III e VI, contendo cytokines pro-inflamatórios gostam de IL-6, tipo mim e II IFNs, e diversos chemokines, gravaram geralmente uma elevação. O conjunto IV inclui cytokines como IL-4 e IL-5, na maior parte inalterados em infecções de CoV mas aumentados na gripe. IL-4 joga um papel na diferenciação Th2, e as últimas pilhas podem segregar IL-5 para modular o recrutamento dos eosinophils.

Com conjunto VII e VIII, IL-15 e CCL5 são inalterados em COVID-19, mas o anterior é envolvido na diferenciação de pilha de NK como parte da resposta antivirosa imune inata. CCL5 é responsável para a infiltração do eosinophil, um processo chave na recuperação post-COVID-19. O conjunto II inclui os cytokines que foram medidos somente em H7N9, e o conjunto V somente em COVID-19.

CRS em beta-CoV infecções

COVID-19 é associado com o a beta-CoV-como a resposta em termos dos cytokines pro-inflamatórios, mas as conservas alguns, como IL-2 e IL-10, que seriam esperados ser aumentados em uma infecção viral. Assim, SARS-CoV-2 induz um tipo marcada mais fraco mim resposta de IFN do que os outros vírus beta-CoVs ou da gripe A.

Com SARS, tipo eu IFN e o IL-12 a jusante sou ativado devido à participação de pilhas dendrítico maduras, com o IL-12 que activa indirectamente IFN-γ, mas não IL-10. Isto podia perpetuar as causas do CRS do laço de reacção positiva.

Em MERS, tipo eu IFN sou induzido somente em alguns indivíduos, mas não em IL-12, em IL-10 ou em IFN-γ. Estranha, IL-10, que era anteriormente provavelmente anti-inflamatório, está sendo mostrado agora para ter a actividade pro-inflamatório.

Ambas estas beta-CoV infecções induzem respostas imunes inatas danificadas permitindo os macrófagos ou os neutrófilo alveolares a ser contaminados, causando ferimento de pulmão cada vez mais severo. O estado pro-inflamatório persistente do cytokine causa a síndrome de aflição respiratória aguda (ARDS) e dano de pulmão severo, conduzindo a umas taxas de mortalidade mais altas. De facto, o SARS foi associado com a morte dentro ao redor 10% dos pacientes, e o MERS dentro ao redor 34%, comparado com os 2,3% em COVID-19.

Além disso, no SARS severo, os níveis IL-10 são muito baixos mas altos em MERS. Apesar disto, em MERS, nos baixos níveis IL-4 e IL-2 libere IFN-γ da inibição, e os titers altos de IFN-γ induzem o tipo níveis de II IFN.

CRS na gripe A

Na gripe A, contudo, a resposta antivirosa é rápida, com um laço de reacção negativa intacto que inibe a inflamação excessiva. IFN-I é modulado por proteínas virais, mas permanece intacto e pode ser hyperactivated para causar a mortalidade na gripe severa. Similarmente, a falha provocar TGF-β pode aumentar a severidade da doença.

Encontrar curioso é que quando os cytokines que regulam cascatas inflamatórios forem permitidos na gripe A, o CRS pode ainda ocorrer. Este pode ser o resultado do deficit de TGF-β, com, adicionalmente, pilhas de um prejuízo característico de CD4 e de T CD8, apesar de seu número abundante, no CRS. Além disso, o fenótipo anti-inflamatório típico dos monocytes que é esperado ocorrer na apresentação de antígeno alta, como na infecção progressiva, não manifesta. Os monocytes permanecem assim em um estado pro-inflamatório crônico da activação, que impeça que a resposta do anfitrião se abrande.

Um estudo mais adicional ajudaria a compreender como o CRS ocorre na gripe severa, esboçando o perfil da expansão e da activação da população de pilhas imunes inatas e adaptáveis.

Que são as implicações?

A diferença preliminar entre o beta-CoVs e os virus da gripe parece ser que quando a definição do CRS for deficiente no anterior, o sistema imunitário na última infecção permanece capaz de resolver a tempestade do cytokine.

Fundo horizontal do vector de sinalização da pilha da tempestade do Cytokine. Crédito de imagem: Whitedragon/Shutterstock
Fundo horizontal do vector de sinalização da pilha da tempestade do Cytokine. Crédito de imagem: Whitedragon/Shutterstock

A característica original de SARS-CoV-2 é o rompimento da sinalização a jusante após o tipo mim activação de IFN. Isto vira o equilíbrio de cytokines inflamatórios e anti-inflamatórios. Em aproximadamente 80% dos casos, contudo, a inflamação resolve. Aqui outra vez, SARS-CoV-2 está para fora do outro beta-CoVs no alto nível da definição do CRS.

Em curto, os pesquisadores dizem, de “as infecções SARS-CoV-2-mediated são caracterizadas por um dysregulation claro do tipo-Eu resposta de IFN, e conseqüentemente pela assinatura a jusante do cytokine tal como IL-4, IL-12, IL-2, IL-10 e o tipo a jusante resposta de II IFN.”

Ajudando traçar estas respostas, pode ser possível desenvolver a terapêutica que reduzem a severidade do CRS estas infecções, ou mesmo impede sua revelação.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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