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Complicações COVID-19 severas ligadas para estripar a divisão da barreira

Um foco principal da pesquisa na pandemia actual da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) foi a necessidade de compreender o funcionamento dos mecanismos que causa manifestações e as complicações desta doença potencial letal as várias.

Ilustração médica da infecção 3D da doença COVID-19 de Coronavirus. Crédito de imagem: Estúdio/Shutterstock de Borealis da corona.
Ilustração médica da infecção 3D da doença COVID-19 de Coronavirus. Crédito de imagem: Estúdio/Shutterstock de Borealis da corona.

Um estudo novo reivindica que COVID-19 severo está causado por um laço de reacção positiva provocado pela inflamação sistemática e negociado pela permeabilidade anormal do intestino. Isto que encontra podia potencial ajudar a abrir avenidas novas do tratamento.

Rompimento de interacções do microbiome-pulmão do intestino

Uma pesquisa mais adiantada sobre infecções respiratórias mostrou que dano de pulmão interrompe a interferência ordinária entre as pilhas do pulmão e o microbiome do intestino, provocando a inflamação sistemática e causando a doença severa. Tais causas da inflamação estripam a divisão da barreira também, permitindo que os micróbios do intestino cruzem o epitélio intestinal e incorporem a circulação sistemática. Isto produz uma inflamação mais adicional e agrava ferimento de pulmão, terminando o laço de reacção positiva.

A infecção viral das pilhas do intestino pode igualmente ocorrer, conduzindo para dirigir dano e promover a estrutura e função de interrupção do intestino, assim como integridade da barreira do intestino. Estes mecanismos são mais prováveis no idosos ou doentes, que mais comumente já estão sofrendo do dysbiosis do intestino.

O estudo actual, publicado como uma pré-impressão no server do medRxiv* em novembro de 2020, é baseado em um modelo da biologia de sistemas, usado para examinar o plasma de 60 pacientes com COVID-19 mas com uma escala da severidade clínica. Suas idades variaram de 50 a 65 anos.

A inflamação promove a permeabilidade excessiva do intestino

Os pesquisadores encontraram um aumento íngreme na permeabilidade das junções apertadas epiteliais do intestino em COVID-19 severo, sinalizando uma perda da função intestinal da barreira. Isto foi acompanhado de um aumento íngreme no zonulin da proteína, “o único mediador fisiológico conhecido da permeabilidade apertada da junção no tracto digestivo.” O zonulin aumentado era um marcador para uma mortalidade mais alta em COVID-19 severo.

Igualmente mediram o nível de proteína obrigatória (LPS) do lipopolysaccharide do plasma (LBP), de um marcador da infecção aguda ou de inflamação, que ligassem aos LPS bacterianos e provocassem o sistema imunitário. Isto reflecte o acesso microbiano aumentado à circulação sanguínea através do intestino gotejante, e seu nível foi aumentado em COVID-19 severo, comparado a uns casos mais suaves.

Havia igualmente umas elevações nos níveis do marcador fungoso, β-glucan, e do occludin apertado da proteína da junção, em COVID-19 severo. Contudo, a concentração da proteína ácido-obrigatória gorda intestinal (I-FABP) era inalterada, ruling para fora a morte de enterocytes intestinais.

Translocação microbiana associada com a inflamação sistemática

Como esperado, a migração microbiana do intestino através da barreira intestinal foi acompanhada dos sinais da inflamação mielóide, com níveis mais altos de marcadores da inflamação do neutrófilo e do monocyte na doença severa, junto com cytokines como IL-6 e IL-1β, e os reagentes CRP da agudo-fase e D-dímero.

Moléculas Immunomodulatory tais como níveis marcada levantados igualmente mostrados dos lectins nos pacientes severamente doentes que sucumbiram eventualmente à infecção. Os pesquisadores observaram adicionalmente um desequilíbrio nos níveis de C3a e de GDF15, indicadores da activação do complemento e esforço oxidativo, respectivamente, em casos fatais.

Os pesquisadores comentam, “estes dados apoiam nossa hipótese que o rompimento da integridade intestinal da barreira, que conduz à translocação microbiana, é ligado a uma inflamação sistemática mais alta e à activação imune durante COVID-19 severo.”

A permeabilidade do intestino modula níveis do metabolito em COVID-19 severo

A inflamação sistemática das causas anormais da permeabilidade do intestino não somente directamente mas é ligada às alterações nas concentrações de uma disposição de metabolitos do plasma. Estes são não somente marcadores conhecidos da deficiência orgânica do intestino, mas compostos bioactive, associados com as respostas inflamatórios e imunes.

Por exemplo, diversos caminhos importantes do ácido aminado são interrompidos. Estes incluem algum como a citrolina que é produzido somente dentro dos enterocytes, ou outro como o triptofano que catabolized por enterocytes. Isto conduz a um aumento nos ácidos aminados tais como a citrolina, ácido succinic, e nos produtos de decomposição do triptofano. Estes rompimentos são marcadores do dysbiosis do intestino e do dysregulation de interacções imunes com o microbiome do intestino.

Estas mudanças foram observadas para ocorrer nos pacientes com doença severa contra controles ou COVID-19 suave.

As mudanças de Metabolomic associam com a inflamação dysregulated

As alterações observadas do metabolito foram associadas com os marcadores inflamatórios e os marcadores do rompimento da barreira do intestino. Por exemplo, a baixa citrolina e os níveis altos do metabolito do triptofano foram ligados a uns níveis IL-6 mais altos.

Diversos caminhos do lipido foram molestados igualmente pelos distúrbios no metabolismo do ácido aminado em COVID-19 severo. Dos 16 caminhos o mais significativamente afetados, aqueles que envolvem o glycerophospholipid e o metabolismo do choline foram interrompidos marcada. Ambos são ligados pròxima ao microbiome do intestino, e o dysbiosis tem um efeito negativo na divisão e na absorção destes lipidos. Assim, COVID-19 severo é associado com os distúrbios sistemáticos resultando da divisão da barreira do intestino.

Anomalias no dysregulation da causa do glycation da inflamação

Glycans decora muitos proteínas e anticorpos para regular a resposta imune. As enzimas que as degradam vêm de diversos micróbios do intestino, e da translocação dos últimos podem conduzir a uma mudança no perfil do glycosylation. Isto, por sua vez, pode precipitar mais inflamação através da activação do complemento.

Tal mudança no perfil do glycosylation de glicoproteína do plasma é sabida para ocorrer na doença de entranhas inflamatório (IBD). Adicionalmente, a transplantação fecal do microbiota a fim corrigir a composição do microbiome do intestino afecta o glycosylation de IgG e de soro.

Uma perda de galactose, por exemplo, impede a activação do ponto de verificação anti-inflamatório que suprime a inflamação complemento-negociada, que é formada pelo enlace galactose-negociado de Dectin-1 a FcyRIIB em pilhas mielóides. Isto é visto para causar a activação da inflamação e do complemento no IBD.

Contagem do risco da hospitalização

Os pesquisadores usaram o laço do algoritmo de aprendizagem da máquina para seleccionar aqueles marcadores que poderiam melhor discriminar COVID-19 suave de severo. Os resultados incluíram o zonulin, a ETB e o sCD14, com um AUC sobre de 99%. Usaram então este para calcular o risco de hospitalização, e para encontrar que teve uma sensibilidade de ao redor 98% com uma especificidade de ao redor 95%, para uma precisão total de 96%. A relação de Kyn-Trp é igualmente capaz da discriminação robusta. Isto sublinha a relação próxima entre o rompimento do intestino e COVID-19 severo.

Que são as implicações?

Os pesquisadores resumem, “nossos dados indicam que COVID-19 severo está associado com um aumento acentuado na permeabilidade da junção e na translocação apertadas de produtos bacterianos e fungosos no sangue. Estas integridade intestinal interrompida da barreira e translocação microbiana correlacionam fortemente com a inflamação sistemática aumentada, activação imune aumentada, função intestinal diminuída, metabolome e glycome interrompido do plasma, e uma taxa de mortalidade mais alta.”

Os pesquisadores igualmente sugerem que este possa indicar a possibilidade de sequelae a longo prazo devido ao rompimento da barreira do intestino e da função molestada do intestino. Isto pode incluir a deficiência orgânica metabólica em alador longos do ` COVID-19'. Os estudos para compreender isto devem ser uma prioridade, acompanhada da pesquisa sobre a maioria de modos eficazes melhorar isto. Isto poderia apropriar para freios no uso difundido dos antibióticos, que impactam o curso da doença, especialmente em uns pacientes mais idosos e naqueles com doença metabólica.

Em segundo lugar, o estudo pode torná-lo possível eventualmente prever COVID-19 severo, usando a elevação identificada nos biomarkers múltiplos, incluindo lipidos do plasma, ácidos aminados e seus metabolitos, e glycans.

Finalmente, o estudo revela alguns alvos terapêuticos potenciais em COVID-19 severo. Estes incluem o zonulin, que poderia com sucesso ser inibido para melhorar a integridade da barreira do intestino, e a citrolina. A associação entre COVID-19 severo e uma predisposição genética à produção alta do zonulin deve igualmente ser examinada mais.

Além disso, os lectins e outros glycans que modulam a inflamação podem ajudar a impedir a tempestade do cytokine em COVID-19 severo. O uso de complexos imunes altamente glycosylated é sabido para inibir a inflamação complemento-negociada, e poderia ser adaptado para o uso em COVID-19.

Totais, conseqüentemente, os autores concluem, “maior compreensão da interacção entre o intestino, microbiota intestinal, e o metabolismo do ácido aminado durante COVID-19 pôde informar as aproximações farmacêuticas e da dieta para melhorar os resultados COVID-19.”

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
  • Giron, L. B. et al. (2020). Severe COVID-19 Is Fueled by Disrupted Gut Barrier Integrity. medRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2020.11.13.20231209. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.13.20231209v1
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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