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Complicaciones severas COVID-19 conectadas para destripar avería de la barrera

Un foco importante de la investigación en el pandémico actual de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19) ha sido la necesidad de entender operar de los mecanismos que causa las diversas manifestaciones y las complicaciones de esta enfermedad potencialmente mortífera.

Ejemplo médico de la infección 3D de la enfermedad COVID-19 de Coronavirus. Haber de imagen: Estudio/Shutterstock de Borealis de la corona.
Ejemplo médico de la infección 3D de la enfermedad COVID-19 de Coronavirus. Haber de imagen: Estudio/Shutterstock de Borealis de la corona.

Un nuevo estudio demanda que COVID-19 severo es causado por un rizo de retroalimentación positiva accionado por la inflamación sistémica y mediado por permeabilidad anormal de la tripa. Esto que encontraba podía potencialmente ayudar a abrir nuevas avenidas del tratamiento.

Desorganización de las acciones recíprocas del microbiome-pulmón de la tripa

La investigación anterior sobre infecciones respiratorias ha mostrado que el daño de pulmón interrumpe la diafonía ordinaria entre las células del pulmón y el microbiome de la tripa, accionando la inflamación sistémica y causando enfermedad severa. Tales causas de la inflamación destripan avería de la barrera también, permitiendo que los microbios de la tripa crucen el epitelio intestinal e incorporen la circulación sistémica. Esto produce la inflamación adicional y empeora el daño de pulmón, terminando el rizo de retroalimentación positiva.

La infección viral de las células de la tripa puede también ocurrir, llevando para dirigir daño y para fomentar la estructura y función de la tripa que rompe, e integridad de la barrera de la tripa. Estos mecanismos son más probables en el mayores o enfermos, que generalmente están sufriendo ya de dysbiosis de la tripa.

El estudio actual, publicado como prueba preliminar en el servidor del medRxiv* en noviembre de 2020, se basa en un modelo de la biología de sistemas, usado para examinar el plasma a partir de 60 pacientes con COVID-19 pero con un alcance de la severidad clínica. Sus edades colocaron a partir del 50 a 65 años.

La inflamación asciende permeabilidad excesiva de la tripa

Los investigadores encontraron un aumento escarpado en la permeabilidad de las uniones apretadas epiteliales de la tripa en COVID-19 severo, haciendo señales una baja de la función intestinal de la barrera. Esto fue acompañada por un aumento escarpado en el zonulin de la proteína, “el único mediador fisiológico conocido de la permeabilidad apretada de la unión en el aparato digestivo.” El zonulin creciente era un marcador para una mortalidad más alta en COVID-19 severo.

También midieron el nivel de proteína obligatoria (LPS) del lipopolysaccharide del plasma (LBP), de un marcador de la infección aguda o de inflamación, que atan a los LPS bacterianos y accionan el sistema inmune. Esto refleja el acceso microbiano creciente a la circulación sanguínea a través de la tripa permeable, y su nivel fue aumentado de COVID-19 severo, comparado a casos más suaves.

Había también elevaciones en los niveles del marcador fungicida, β-glucano, y del occludin apretado de la proteína de la unión, en COVID-19 severo. Sin embargo, la concentración de la proteína ácido-obligatoria grasa intestinal (I-FABP) era sin cambios, eliminando la muerte de enterocytes intestinales.

Desplazamiento microbiano asociado a la inflamación sistémica

Como se esperaba, la migración microbiana de la tripa a través de la barrera intestinal fue acompañada por los signos de la inflamación mieloide, con niveles más altos de marcadores de la inflamación del neutrófilo y del monocito en enfermedad severa, junto con cytokines como IL-6 e IL-1β, y los reactivo CRP de la agudo-fase y D-dimero.

Moléculas inmunomoduladores tales como niveles marcado aumentados también mostrados de los lectins en los pacientes seriamente enfermos que sucumbieron eventual a la infección. Los investigadores observaron además un desequilibrio en los niveles de C3a y de GDF15, indicadores de la activación del complemento y tensión oxidativa, respectivamente, en casos fatales.

Los investigadores comentan, “estos datos soportan nuestra hipótesis que la desorganización de la integridad intestinal de la barrera, que da lugar al desplazamiento microbiano, se conecte a una inflamación sistémica más alta y a la activación inmune durante COVID-19 severo.”

La permeabilidad de la tripa modula niveles del metabilito en COVID-19 severo

La inflamación sistémica de la tripa de las causas anormales de la permeabilidad no sólo directamente pero se conecta a los cambios en las concentraciones de un arsenal de metabilitos del plasma. Éstas son no sólo marcadores bien conocidos de la disfunción de la tripa, pero composiciones bioactivas, asociadas a inmunorespuestas inflamatorias y.

Por ejemplo, se rompen varios caminos importantes del aminoácido. Éstos incluyen alguno como la citrulina que se produzca solamente dentro de enterocytes, u otros como el triptófano que catabolized por los enterocytes. Esto da lugar a un aumento en aminoácidos tales como citrulina, ácido succínico, y en los productos de descomposición del triptófano. Estas desorganizaciones son marcadores del dysbiosis de la tripa y del dysregulation de acciones recíprocas inmunes con el microbiome de la tripa.

Estos cambios fueron observados para ocurrir en pacientes con enfermedad severa comparado con mandos o COVID-19 suave.

Los cambios de Metabolomic se asocian a la inflamación dysregulated

Los cambios observados del metabilito fueron asociados a los marcadores inflamatorios y a los marcadores de la desorganización de la barrera de la tripa. Por ejemplo, la citrulina inferior y los altos niveles del metabilito del triptófano fueron conectados a niveles más altos IL-6.

Varios caminos del lípido también fueron perturbados por las perturbaciones en metabolismo del aminoácido en COVID-19 severo. De los 16 caminos lo más importante posible afectados, ésos que implicaban el glycerophospholipid y el metabolismo de la colina fueron rotos marcado. Ambos se conectan de cerca al microbiome de la tripa, y el dysbiosis tiene un efecto negativo sobre la avería y la amortiguación de estos lípidos. Así, COVID-19 severo se asocia a perturbaciones sistémicas resultando de avería de la barrera de la tripa.

Anormalidades en el dysregulation de la causa del glycation de la inflamación

Glycans adorna muchas proteínas y anticuerpos para regular la inmunorespuesta. Las enzimas que las degradan vienen de varios microbios de la tripa, y del desplazamiento de estes último pueden llevar a un cambio en el perfil del glycosylation. Esto, a su vez, puede precipitar más inflamación vía la activación del complemento.

Tal cambio en el perfil del glycosylation de las glicoproteínas del plasma se sabe para ocurrir en síndrome del intestino irritable (IBD). Además, el trasplante fecal del microbiota para corregir la composición del microbiome de la tripa afecta al glycosylation de IgG y del suero.

Una baja de la galactosa, por ejemplo, previene la activación del punto de verificación antiinflamatorio que suprime la inflamación complemento-mediada, que es formada por la articulación galactosa-mediada de Dectin-1 a FcyRIIB en las células mieloides. Esto se ve para causar la activación de la inflamación y del complemento en IBD.

Muesca del riesgo de la hospitalización

Los investigadores utilizaron el lazo del algoritmo de aprendizaje de máquina para seleccionar esos marcadores que podrían discriminar mejor COVID-19 suave de severo. Los resultados incluyeron zonulin, la ETB y sCD14, con un AUC de sobre el 99%. Entonces utilizaron esto para estimar el riesgo de hospitalización, y para encontrar que tenía una sensibilidad del alrededor 98% con una especificidad del alrededor 95%, para una exactitud total del 96%. La índice de Kyn-Trp es también capaz de la discriminación robusta. Esto acentúa el eslabón cercano entre la desorganización de la tripa y COVID-19 severo.

¿Cuáles son las implicaciones?

Los investigadores resumen, “nuestros datos indican que COVID-19 severo está asociado a un aumento espectacular en permeabilidad de la unión y el desplazamiento apretados de productos bacterianos y fungicidas en la sangre. Esta integridad intestinal rota de la barrera y desplazamiento microbiano correlaciona fuertemente con la inflamación sistémica creciente, activación inmune creciente, función intestinal disminuida, metabolome y glycome roto del plasma, y una tasa de mortalidad más alta.”

Los investigadores también sugieren que esto pueda indicar la posibilidad de las secuelas a largo plazo debido a la desorganización de la barrera de la tripa y de la función perturbada de la tripa. Esto puede incluir la disfunción metabólica en transportistas largos del ` COVID-19'. Los estudios para entender esto deben ser una prioridad, acompañada por la investigación sobre la mayoría de los modos eficaces de mejorar esto. Esto podría apropiarse para los encintados en el uso disperso de los antibióticos, que afectan el curso de la enfermedad, especialmente en más viejos pacientes y ésos con enfermedad metabólica.

En segundo lugar, el estudio puede permitir eventual predecir COVID-19 severo, usando la subida determinada de biomarkers múltiples, incluyendo los lípidos del plasma, los aminoácidos y sus metabilitos, y los glycans.

Finalmente, el estudio revela algunos objetivos terapéuticos potenciales en COVID-19 severo. Éstos incluyen el zonulin, que se podría inhibir con éxito para perfeccionar integridad de la barrera de la tripa, y la citrulina. La asociación entre COVID-19 severo y una predisposición genética a la alta producción del zonulin se debe también examinar más lejos.

Una vez más los lectins y otros glycans que modulan la inflamación pueden ayudar a prevenir la tormenta del cytokine en COVID-19 severo. El uso de complejos inmunes altamente glycosylated se sabe para inhibir la inflamación complemento-mediada, y se podría adaptar para el uso en COVID-19.

Totales, por lo tanto, los autores concluyen, “mayor comprensión de la acción recíproca entre la tripa, microbiota intestinal, y el metabolismo del aminoácido durante COVID-19 pudo informar a las aproximaciones farmacéuticas y de la dieta para perfeccionar los resultados COVID-19.”

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
  • Giron, L. B. et al. (2020). Severe COVID-19 Is Fueled by Disrupted Gut Barrier Integrity. medRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2020.11.13.20231209. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.13.20231209v1
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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