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Proteogenomics d'utilisation de chercheurs pour comprendre mieux la complexité biologique du cancer du sein

Les chercheurs à l'université de Baylor du médicament, l'institut grand du MIT et le Harvard et d'autres institutions ont appliqué des approches puissantes de proteogenomics pour comprendre mieux la complexité biologique du cancer du sein. Avec cette approche, les chercheurs pouvaient proposer une diagnose plus précise pour les objectifs connus de demande de règlement, recenser des susceptibilités neuves de tumeur pour la traduction dans des demandes de règlement pour des tumeurs agressives et impliquer les mécanismes neufs impliqués dans la résistance de traitement du cancer du sein. L'étude apparaît dans la cellule de tourillon.

Proteogenomics combine les techniques de laboratoire pour l'ADN de la deuxième génération et l'ARN ordonnançant avec l'analyse basée sur spectrométrie de masse pour la quantification profonde et impartiale des protéines et les modifications de protéine en cellules cancéreuses, avec des méthodes de calcul pour l'analyse intégrée de cette caractéristique. De telles approches proteogenomic ont été considérable appliquées aux cancers d'étude par des chercheurs au consortium clinique d'analyse de tumeur de Proteomic de l'Institut national du cancer (NCI-CPTAC).

D'une manière primordiale, notre analyse a compris l'identification de la phosphorylation et de l'acétylation, les modifications de protéine qui indiquent des informations sur l'activité de différentes protéines. L'acétylation de protéine n'avait pas été profilée dans le cancer du sein déja. Ces approches neuves promettent des analyses biologiques dans difficile de traiter des cancers du sein et la capacité de disséquer l'hétérogénéité de réaction. »

M. Matthew Ellis, auteur Co-correspondant, oncologiste de cancer du sein et professeur et directeur de l'université de Baylor centre du médicament de Lester et de sein Sue Smith, chercheur de McNair chez Baylor et Susan G. Komen Scholar

Analyser simultanément change dans code génétique et l'altération donnante droit en termes de fonctionnement de protéine fournit une illustration beaucoup plus complète de ce qui continue à l'intérieur des tumeurs de cancer du sein qu'analysant chaque composante en isolation.

Des caractéristiques plus précises

L'analyse proteogenomic initiale des chercheurs du cancer du sein utilisant les échantillons résiduels provenant de l'atlas de génome de cancer a fourni l'épreuve-de-principe que le proteogenomics a représenté une avance dans le profilage de cancer du sein. L'étude actuelle représente un pas en avant important parce qu'elle a compris les prélèvements de tissu qui ont été rassemblés utilisant les protocoles qui préservent particulièrement des modifications de protéine, analysés beaucoup plus d'échantillons, la caractérisation génomique et proteomic effectuée sur exact le même tissu réduit en fragments, et a ajouté l'acétylation de protéine profilant à la phosphorylation de protéine, aux mesures d'ADN et d'ARN. Les techniques analytiques de Proteogenomic ont mûri essentiellement ces dernières années, et ces approches tranchantes ont été appliquées à cet ensemble de données.

Les chercheurs ont complété des analyses proteogenomic de 122 échantillons primaires de cancer du sein de demande de règlement-naïve. Leurs mesures ont produit d'énormément de caractéristiques ? environ 38.000 sites de phosphorylation de protéine et presque 10.000 sites d'acétylation de protéine selon la tumeur, ainsi qu'exome et ordonnancement entiers d'ARN ? rendant nécessaire des méthodes de calcul avancées pour analyser et intégrer l'information. « Des analyses complexes comme ces derniers sont maintenant par habitude exécutées sur les ensembles de données proteogenomic de grande puissance, et nous développons des outils pour automatiser le procédé, » a dit M.D.R. Mani, un auteur Co-correspondant et scientifique de calcul principal à grand.

« Nous décrivons ici la caractérisation proteogenomic du plus grand jeu jusqu'à présent d'échantillons de cancer du sein qui ont été à bon escient rassemblés pour ces types d'analyses, maximisant la fidélité et l'exactitude des résultats, » Ellis avons dit. « Chaque cellule tumorale a littéralement des centaines de modifications génomiques. En grande partie nous ne comprenons pas leur signification cliniquement ou biologiquement. L'approche que nous illustrons active une compréhension plus profonde et plus complète du cancer du sein de chaque personne. »

Recensement des objectifs de médicament

Par exemple, les analyses ont indiqué que quelques sous-types de cancer du sein ont des kinases appelées de certaines enzymes visables qui sont plus fortement phosphorylées que dans d'autres cancers, proposant une activité et pour cette raison un targetability plus grands. Ces analyses comprises récent ont recensé des objectifs de médicament tels que CDK4/6 et son contexte de réglementation, ainsi qu'ont programmé les récepteurs et les ligands de mort cellulaire qui sont les objectifs des médicaments neufs d'immunothérapie. Les analyses intégrées ont également recensé les ensembles neufs de cancers du sein récepteur-positifs d'oestrogène qui pourraient être traités avec ces agents. C'est significatif parce qu'actuel ces agents sont limités à la maladie récepteur-négative d'oestrogène.

Les analyses complémentaires ont soulevé des analyses entièrement neuves dans les vulnérabilités métaboliques du cancer du sein ER+ et ER. « Notre analyse globale de l'acetylproteome, la première dans les tumeurs du sein, détails neufs exposés de métabolisme de sous-type-détail de cancer du sein, » a dit M. Co-correspondant Steven A. Carr, directeur d'auteur de protéomique à grand.

Amélioration du diagnostic et de la demande de règlement

Les chercheurs espèrent que leurs découvertes motiveront des scientifiques de cancer du sein pour explorer le potentiel thérapeutique ou diagnostique de l'altération biologique neuve qu'elles ont recensée dans cette étude. Ils sont également optimistes que leurs découvertes encourageront un effort pour traduire le proteogenomics en approche de cancer-profilage qui peut être employée par habitude dans la clinique pour améliorer le diagnostic et la demande de règlement.

« Nous croyons que les approches de proteogenomics continueront à nous aider à recenser les objectifs thérapeutiques de candidat neuf, meilleur comprenons l'horizontal immunisé du sein et d'autres cancers, des analyses de gain dans la réaction et résistance, et le progrès éventuel vers notre objectif des soins personnalisés de cancer, » a noté M. Co-correspondant d'auteur Michael Gillette, un médecin pulmonaire et critique de soins chez Massachusetts General Hospital et chef supérieur de groupe dans la protéomique à grand. « La science est puissante et passionnante, mais à la fin est il ce que nous pouvons livrer au patient qui le rend important. »

Trouvez la liste complète de tous les contributeurs à ce travail et à leurs affiliations, ainsi que tout le soutien financier pour cette étude dans la cellule de tourillon.

Source:
Journal reference:

Krug, K., et al. (2020) Proteogenomic Landscape of Breast Cancer Tumorigenesis and Targeted Therapy. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.036.