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Les « mutations d'évasion » ont pu aider SARS-CoV-2 à éluder la crise immunisée

Les chercheurs aux Etats-Unis ont recensé des mutations dans les coronavirus 2 (SARS-CoV-2) - l'agent de syndrôme respiratoire aigu sévère qui entraîne la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus - qui peut ramener l'anticorps grippant au virus, négociant potentiellement son évasion de la crise immunisée.

L'équipe avait l'habitude une technique Bactériophage-SGD appelé pour profiler cette évasion d'anticorps dans une structure extérieure appelée la protéine de pointe, à la laquelle le virus emploie pour gripper et pour infecter des cellules hôte.

Utilisant des prises de sang des patients qui avaient récupéré de COVID-19, l'équipe a vérifié toutes les mutations possibles dans la protéine de pointe qui pourrait employer des voies d'évasion dans les épitopes qui sont visés par le plasma convalescent.

L'équipe - du centre de cancérologie de Fred Hutchinson et de l'université de Washington - constatée que le grippement d'anticorps était courant dans deux régions immunodominant, mais qu'il y avait beaucoup de seules voies d'évasion dans ces régions.

Celles-ci échappent à des mutations ont également différé entre les personnes, proposant que les accepteurs d'anticorps et les mutants d'évasion pourraient varier de manière significative de la personne à personne.

« Nous avons recensé un éventail des mutants uniques qui étaient capables de réduire le grippement d'anticorps et ont trouvé la variabilité personnelle dans l'effet des mutations dans des épitopes immunodominant, » écrit Julie Overbaugh et l'équipe.

Les découvertes proposent que réactions de peuples les' à un vaccin qui vise la protéine de pointe soient peu susceptibles d'être uniformes, disent les chercheurs.

« Dans la course aux armements entre la réaction immunitaire et le SARS-CoV-2 humoraux, ces résultats nous permettent de prévoir des voies d'évasion et prévoir l'apparence des mutants d'évasion, » écrit l'équipe.

Une version de prétirage du papier est procurable sur le serveur de bioRxiv*, alors que l'article subit l'inspection professionnelle.

Schéma du modèle de la bibliothèque de Bactériophage-SGD de pointe. (a) Structure de la protéine de S et de l
Schéma du modèle de la bibliothèque de Bactériophage-SGD de pointe. (a) Structure de la protéine de S et de l'emplacement des domaines importants de protéine. La structure a été effectuée dans BioRender.com (APB : ) (b) les séquences 6VXX ont été de calcul conçues pour coder pour des peptides 31 acides aminés longtemps et pour les couvrir de tuiles par étapes en travers de l'ectodomain de protéine de Wuhan-Hu-1 SARS-CoV-2 S par 1 acide aminé. Il y a 20 peptides représentant chacun des 20 acides aminés possibles à la position centrale, contenant l'un ou l'autre le résidu sauvage de type (montré dans le noir) ou un résidu de mutant (montré en rouge). Dans la région de 31 aa entourant la mutation de D614G, des peptides ont été également produits avec G614 en plus des 20 variantes acides aminées à la position centrale. (c) Les séquences conçues ont été copiées dans un vecteur bactériophage de l'étalage T7 et amplifiées pour produire la bibliothèque finale de Bactériophage-SGD de protéine de S. Cette bibliothèque a été alors employée dans l'immunoprécipitation en aval et les expériences de ordonnancement profondes avec le plasma humain.

Les chercheurs sont incertains si l'immunité SARS-CoV-2 soit durable

La détermination si l'immunité contre SARS-CoV-2 peut être protectrice à long terme est une de appuyer des défis relevés par des chercheurs travaillant pour développer des vaccins contre SARS-CoV-2.

Comment le virus pourrait potentiellement évoluer pour s'échapper la protection immunisée de compréhension est essentielle à répondre à cette question.

L'objectif viral principal d'intérêt aux chercheurs est la protéine de pointe - la structure qui commence le grippement et la fusion de cellule hôte pour activer l'entrée virale.

La protéine de pointe se compose de deux sous-unités. La sous-unité 1 (S1) contient un domaine de N-terminal (NTD) et un domaine récepteur-grippant (RBD). La sous-unité 2 (S2) contient un peptide de fusion (FP) et deux régions de répétition de heptad (HR1 et HR2), séparés par une région de lieur, ce virus d'entraînement et fusion de membrane d'hôte.

Une fois que le S1 grippe à une cellule hôte par l'intermédiaire du RBD, le clivage protéolytique se produit dans S2 qui expose le point de gel et déclenche une suite de modifications conformationnelles qui activent la fusion de membrane.

Les anticorps de neutralisation qui visent le RBD ont été le centre principal des efforts pour développer des vaccins et des traitements d'anticorps. Ces anticorps de neutralisation ont été montrés pour bloquer l'entrée virale in vitro et pour éviter l'infection ou la maladie dans les modèles précliniques.

« Cependant, l'étude d'autres coronaviruses a illustré que les anticorps obtenus par l'infection peuvent viser des régions d'épitope en dehors de du RBD, » disent Overbaugh et collègues. « Ainsi, il peut y avoir des régions multiples dans la protéine de la pointe SARS-CoV-2 qui peut former la réaction immunitaire virale. »

En outre, vu le débit de transmission de SARS-CoV-2 exceptionnellement élevé et la mutabilité élevée des coronaviruses précédents, les variantes qui sont capables d'éluder la réaction immunitaire sont susceptibles de surgir.

Que les chercheurs ont-ils fait ?

Précédemment, Overbaugh et l'équipe ont développé une méthode Bactériophage-SGD appelé pour tracer largement les mutations d'évasion qui ont permis au VIH d'éviter de gripper par des anticorps monoclonaux.

L'équipe a maintenant employé cette technique pour recenser des mutations dans la protéine de la pointe SARS-CoV-2 qui pourrait réduire le grippement d'anticorps et, en conséquence, l'évasion médiate des anticorps actuels dans le plasma des patients COVID-19.

Qu'ont-ils trouvé ?

L'équipe a constaté que le grippement d'anticorps était courant dans deux régions : le point de gel et la région de lieur d'amont de HR2.

L'étude a indiqué un éventail des mutants uniques qui étaient capables de réduire l'anticorps grippant dans ces régions.

Cependant, les mutations d'évasion ont montré la variabilité dans ces régions immunodominant, ainsi que la variabilité personnelle.

Quelles sont les implications de l'étude ?

Les découvertes proposent que la configuration de l'évolution de virus ne soit pas susceptible d'être pilotée par une mutation unique d'évasion d'anticorps. Ils proposent également qu'il y ait variation entre-individuelle de l'évolution anticorps-assistée du virus.

« Ainsi, les réactions à un vaccin de protéine de la pointe SARS-CoV-2 ne sont pas susceptibles d'être uniformes, ni les voies de l'évasion, » écrit l'équipe.

Les chercheurs disent que les épitopes de point de gel et de lieur region/HR2 pourraient servir d'objectifs alternatifs au vaccin et le développement d'immunothérapie qui pourrait compléter des efforts s'est concentrée sur le RBD.

L'équipe dit que S2 la combinaison, particulièrement le point de gel, est hautement économisée dans les coronaviruses. Ces régions plus économisées ont pu être les objectifs importants pour le modèle des vaccins optimaux et durables.

« Ces études ont défini le terrain communal et les mutations variables d'évasion en travers des patients COVID-19 qui seront utiles pour le contrôle viral, en particulier comme des vaccins à base de protéines de la pointe SARS-CoV-2 sont introduits dans la population, » écrivent les chercheurs.

En outre, la bibliothèque de Bactériophage-SGD de protéine de pointe utilisée dans cette étude a pu être employée pour examiner de plus grandes cohortes, potentiellement comprenant des personnes des âges variables et avec des résultats cliniques variables, proposent Taylor et des collègues.

Ceci pourrait aider « à définir si les mutations qui perturbent le grippement d'anticorps varient d'une voie systématique en travers des populations et si ceci est marqué avec le résultat clinique ou le risque de réinfection, » conclut l'équipe.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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