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“Le mutazioni di fuga„ hanno potuto aiutare SARS-CoV-2 ad eludere l'attacco immune

I ricercatori negli Stati Uniti hanno identificato le mutazioni all'interno del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) - l'agente di sindrome respiratorio acuto severo che causa la malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus - che può ridurre l'anticorpo che lega al virus, potenzialmente mediante la sua fuga dall'attacco immune.

Il gruppo ha usato una tecnica chiamata Dei fagi-DMS per profilare questa fuga dell'anticorpo in una struttura di superficie chiamata la proteina della punta, a cui il virus usa per legare ed infettare le cellule ospiti.

Facendo uso dei campioni di sangue dai pazienti che avevano recuperato da COVID-19, il gruppo ha verificato tutte le mutazioni possibili all'interno della proteina della punta che potrebbe usare le vie di fuga all'interno degli epitopi che sono mirati a da plasma convalescente.

Il gruppo - dal centro di ricerca sul cancro di Fred Hutchinson e dall'università di Washington - trovato che l'associazione dell'anticorpo era comune in due regioni immunodominant, ma che c'erano molte vie uniche della fuga all'interno di queste regioni.

Questi sfuggono alle mutazioni egualmente hanno differito fra le persone, suggerenti che le sedi del legame dell'anticorpo ed i mutanti di fuga potrebbero variare significativamente da personale.

“Abbiamo identificato una gamma di singoli mutanti che erano capaci di diminuzione dell'associazione dell'anticorpo ed hanno trovato la variabilità personale nell'effetto delle mutazioni all'interno degli epitopi immunodominant,„ scriviamo Julie Overbaugh ed il gruppo.

I risultati suggeriscono che le risposte della gente' ad un vaccino che mira alla proteina della punta siano improbabili da essere costanti, dicono i ricercatori.

“Nella corsa agli'armamenti fra la risposta immunitaria umorale e il SARS-CoV-2, questi risultati permettono che noi prediciamo le vie della fuga e prevedere l'aspetto dei mutanti di fuga,„ scrive il gruppo.

Una versione della pubblicazione preliminare del documento è disponibile sul " server " del bioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Disegno schematico della progettazione della libreria del Dei fagi-DMS della punta. (A) Struttura della proteina di S e della posizione dei domini importanti della proteina. La struttura è stata fatta in BioRender.com (PDB: 6VXX) (B) le sequenze sono state destinate informaticamente per codificare lungamente per i peptidi 31 amminoacido e per piastrellare per gradi attraverso il ectodomain della proteina di Wuhan-Hu-1 SARS-CoV-2 S da 1 amminoacido. Ci sono 20 peptidi che rappresentano tutti e 20 gli amminoacidi possibili alla posizione centrale, contenente il tipo selvaggio residuo (indicato nel nero) o un residuo mutante (indicato nel rosso). All
Disegno schematico della progettazione della libreria del Dei fagi-DMS della punta. (A) Struttura della proteina di S e della posizione dei domini importanti della proteina. La struttura è stata fatta in BioRender.com (PDB: 6VXX) (B) le sequenze sono state destinate informaticamente per codificare lungamente per i peptidi 31 amminoacido e per piastrellare per gradi attraverso il ectodomain della proteina di Wuhan-Hu-1 SARS-CoV-2 S da 1 amminoacido. Ci sono 20 peptidi che rappresentano tutti e 20 gli amminoacidi possibili alla posizione centrale, contenente il tipo selvaggio residuo (indicato nel nero) o un residuo mutante (indicato nel rosso). All'interno della regione di 31 aa che circonda la mutazione di D614G, i peptidi egualmente sono stati generati con G614 oltre alle 20 varianti dell'amminoacido alla posizione centrale. (C) le sequenze progettate sono state clonate in un vettore dei fagi della visualizzazione T7 e sono state ampliate per creare la libreria definitiva del Dei fagi-DMS della proteina di S. Questa libreria poi è stata utilizzata nell'immunoprecipitazione a valle e negli esperimenti d'ordinamento profondi con plasma umano.

I ricercatori sono incerti se l'immunità SARS-CoV-2 è duratura

La determinazione se l'immunità a SARS-CoV-2 può essere protettiva a lungo termine è una dello stampare le sfide affrontate dai ricercatori che lavorano per sviluppare i vaccini contro SARS-CoV-2.

Come il virus potrebbe potenzialmente evolversi per sfuggire alla protezione immune di comprensione è determinante per rispondere a questo problema.

L'obiettivo virale principale di interesse ai ricercatori è la proteina della punta - la struttura che inizia l'associazione e la fusione della cellula ospite per permettere all'entrata virale.

La proteina della punta si compone di due sottounità. L'sottounità 1 (S1) contiene un dominio del N-terminale (NTD) e un dominio dell'ricevitore-associazione (RBD). L'sottounità 2 (S2) contiene un peptide di fusione (FP) e due regioni di ripetizione del heptad (HR1 e HR2), separati da una regione del linker, da quel virus dell'unità e da fusione della membrana ospite.

Una volta che lo S1 lega ad una cellula ospite via il RBD, la fenditura proteolitica si presenta all'interno di S2 che espone il FP ed avvia una serie di cambiamenti conformazionali che permettono alla fusione della membrana.

Gli anticorpi di neutralizzazione che mirano al RBD sono stati il fuoco principale degli sforzi per sviluppare i vaccini e le terapie dell'anticorpo. Questi anticorpi di neutralizzazione sono stati indicati per bloccare l'entrata virale in vitro e per impedire l'infezione o la malattia nei modelli preclinici.

“Tuttavia, lo studio su altri coronaviruses ha illustrato che gli anticorpi suscitati tramite l'infezione possono mirare alle regioni di epitopo fuori del RBD,„ dice Overbaugh ed i colleghi. Così, ci possono essere regioni multiple all'interno della proteina della punta SARS-CoV-2 che può modellare la risposta immunitaria virale.„

Ancora, dato il velocita di trasmissione insolitamente elevato di SARS-CoV-2 e l'alta mutabilità dei coronaviruses precedenti, le varianti che sono capaci di elusione della risposta immunitaria sono probabili sorgere.

Che cosa i ricercatori hanno fatto?

Precedentemente, Overbaugh ed il gruppo hanno messo a punto un metodo chiamato Dei fagi-DMS per mappare completamente le mutazioni di fuga che hanno permesso al HIV di evitare legare dagli anticorpi monoclonali.

Il gruppo ora ha usato questa tecnica per identificare le mutazioni nella proteina della punta SARS-CoV-2 che potrebbe diminuire l'associazione dell'anticorpo e, pertanto, la fuga mediata dagli anticorpi presenti nel plasma dei pazienti COVID-19.

Che cosa hanno trovato?

Il gruppo ha trovato che l'associazione dell'anticorpo era comune in due regioni: il FP e la regione del linker controcorrente da HR2.

Lo studio ha rivelato una gamma di singoli mutanti che erano capaci di diminuzione dell'associazione dell'anticorpo all'interno di queste regioni.

Tuttavia, le mutazioni di fuga hanno mostrato la variabilità all'interno di queste regioni immunodominant come pure la variabilità personale.

Che cosa sono le implicazioni dello studio?

I risultati suggeriscono che il reticolo di evoluzione del virus non sia probabile essere determinato da una singola mutazione di fuga dell'anticorpo. Egualmente suggeriscono che ci sia la variazione fra-determinata nell'evoluzione anticorpo-mediata del virus.

“Così, le risposte ad un vaccino della proteina della punta SARS-CoV-2 non sono probabili essere costanti, né le vie della fuga,„ scrive il gruppo.

I ricercatori dicono che gli epitopi del linker e di FP region/HR2 potrebbero servire da obiettivi alternativi per il vaccino e lo sviluppo di immunoterapia che potrebbe complementare sforzi ha messo a fuoco sul RBD.

Il gruppo dice che S2 il camice, particolarmente il FP, altamente è conservato nei coronaviruses. Queste regioni conservate hanno potuto essere obiettivi importanti per la progettazione dei vaccini ottimali e durevoli.

“Questi studi hanno definito il terreno comunale e le mutazioni variabili di fuga attraverso i pazienti COVID-19 che saranno utili per sorveglianza virale, specialmente come i vaccini a base di proteine della punta SARS-CoV-2 sono presentati nella popolazione,„ scrivono i ricercatori.

Ancora, la libreria del Dei fagi-DMS della proteina della punta utilizzata in questo studio ha potuto essere usata per esaminare i più grandi gruppi, potenzialmente compreso le persone delle età varianti e con i risultati clinici variabili, suggerisce Taylor ed i colleghi.

Ciò potrebbe contribuire “a definire se le mutazioni che interrompono l'associazione dell'anticorpo variano in un modo sistematico attraverso le popolazioni e se questo è correlato con risultato o il rischio clinico di reinfezione,„ conclude il gruppo.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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