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Do “as mutações escape” podiam ajudar SARS-CoV-2 a iludir o ataque imune

Os pesquisadores nos Estados Unidos identificaram mutações dentro do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - o agente que causa a doença 2019 do coronavirus (COVID-19) - que pode reduzir o anticorpo que liga ao vírus, negociando potencial seu escape do ataque imune.

A equipe usou uma técnica chamada Fago-DMS para perfilar este escape do anticorpo em uma estrutura de superfície chamada a proteína do ponto, a que o vírus se usa para ligar e contaminar pilhas de anfitrião.

Usando amostras de sangue dos pacientes que tinham recuperado de COVID-19, a equipe testou todas as mutações possíveis dentro da proteína do ponto que pôde usar caminhos do escape dentro dos resumos que são visados pelo plasma convalescente.

A equipe - do centro de investigação do cancro de Fred Hutchinson e da universidade de Washington - encontrada que o emperramento do anticorpo era comum em duas regiões immunodominant, mas que havia muitos caminhos originais do escape dentro destas regiões.

Estes escapam mutações igualmente diferiram entre os indivíduos, sugerindo que os locais obrigatórios do anticorpo e os mutantes do escape poderiam variar significativamente de pessoal.

“Nós identificamos um espectro dos únicos mutantes que eram capazes de reduzir o emperramento do anticorpo e encontravam a variabilidade pessoal no efeito das mutações dentro dos resumos immunodominant,” escrevemos Julie Overbaugh e equipe.

Os resultados sugerem que as respostas dos povos' a uma vacina que vise a proteína do ponto sejam pouco susceptíveis de ser uniformes, dizem os pesquisadores.

“Na raça de braços entre a resposta imune humoral e o SARS-CoV-2, estes resultados permitem que nós prever caminhos do escape e para prever a aparência de mutantes do escape,” escreve a equipe.

Uma versão da pré-impressão do papel está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Diagrama esquemático do projecto da biblioteca do Fago-DMS do ponto. (a) Estrutura da proteína de S e do lugar de domínios importantes da proteína. A estrutura foi feita em BioRender.com (PDB: ) (b) as seqüências 6VXX foram projectadas computacionalmente codificar por muito tempo para peptides 31 ácidos aminados e telhá-los por etapas através do ectodomain da proteína de Wuhan-Hu-1 SARS-CoV-2 S por 1 ácido aminado. Há 20 peptides que representam todos os 20 ácidos aminados possíveis na posição central, contendo o tipo selvagem resíduo (mostrado no preto) ou um resíduo do mutante (mostrado no vermelho). Dentro da região de 31 aa que cerca a mutação de D614G, os peptides foram gerados igualmente com o G614 além do que as 20 variações do ácido aminado na posição central. (c) As seqüências projetadas foram clonadas em um vector do indicador do fago T7 e amplificadas para criar a biblioteca final do Fago-DMS da proteína de S. Esta biblioteca foi usada então na imunoprecipitação a jusante e em experiências arranjando em seqüência profundas com plasma humano.
Diagrama esquemático do projecto da biblioteca do Fago-DMS do ponto. (a) Estrutura da proteína de S e do lugar de domínios importantes da proteína. A estrutura foi feita em BioRender.com (PDB: ) (b) as seqüências 6VXX foram projectadas computacionalmente codificar por muito tempo para peptides 31 ácidos aminados e telhá-los por etapas através do ectodomain da proteína de Wuhan-Hu-1 SARS-CoV-2 S por 1 ácido aminado. Há 20 peptides que representam todos os 20 ácidos aminados possíveis na posição central, contendo o tipo selvagem resíduo (mostrado no preto) ou um resíduo do mutante (mostrado no vermelho). Dentro da região de 31 aa que cerca a mutação de D614G, os peptides foram gerados igualmente com o G614 além do que as 20 variações do ácido aminado na posição central. (c) As seqüências projetadas foram clonadas em um vector do indicador do fago T7 e amplificadas para criar a biblioteca final do Fago-DMS da proteína de S. Esta biblioteca foi usada então na imunoprecipitação a jusante e em experiências arranjando em seqüência profundas com plasma humano.

Os pesquisadores são incertos se a imunidade SARS-CoV-2 é duradouro

Determinar se a imunidade a SARS-CoV-2 pode ser protectora a longo prazo é uma de pressionar os desafios enfrentados pelos pesquisadores que trabalham para desenvolver vacinas contra SARS-CoV-2.

Como o vírus poderia potencial evoluir para escapar a protecção imune compreensiva é crucial a responder esta pergunta.

O alvo viral principal do interesse aos pesquisadores é a proteína do ponto - a estrutura que inicia o emperramento e a fusão da pilha de anfitrião para permitir a entrada viral.

A proteína do ponto é compo de duas subunidades. A subunidade 1 (S1) contem um domínio do N-terminal (NTD) e um domínio receptor-obrigatório (RBD). A subunidade 2 (S2) contem um peptide da fusão (FP) e duas regiões da repetição do heptad (HR1 e HR2), separados por uma região do linker, por esse vírus da movimentação e por fusão da membrana do anfitrião.

Uma vez que o S1 liga a uma pilha de anfitrião através do RBD, a segmentação proteolytic ocorre dentro de S2 que expor o FP e provoca uma série de mudanças conformational que permitem a fusão da membrana.

Os anticorpos de neutralização que visam o RBD foram o foco principal dos esforços para desenvolver vacinas e terapias do anticorpo. Estes anticorpos de neutralização foram mostrados para obstruir in vitro a entrada viral e para impedir a infecção ou a doença em modelos pré-clínicos.

“Contudo, o estudo de outros coronaviruses ilustrou que os anticorpos induzidos pela infecção podem visar regiões do resumo fora do RBD,” diz Overbaugh e colegas. Assim, pode haver umas regiões múltiplas dentro da proteína do ponto SARS-CoV-2 que pode dar forma à resposta imune viral.”

Além disso, dado a taxa de transmissão raramente alta de SARS-CoV-2 e a mutabilidade alta de coronaviruses precedentes, as variações que são capazes de iludir a resposta imune são prováveis elevarar.

Que os pesquisadores fizeram?

Previamente, Overbaugh e a equipe desenvolveram um método chamado Fago-DMS para traçar detalhada as mutações do escape que permitiram o VIH de evitar ligar por anticorpos monoclonais.

A equipe tem usado agora esta técnica para identificar mutações na proteína do ponto SARS-CoV-2 que poderia reduzir o emperramento do anticorpo e, conseqüentemente, o escape intermediário dos anticorpos actuais no plasma dos pacientes COVID-19.

Que encontraram?

A equipe encontrou que o emperramento do anticorpo era comum em duas regiões: o FP e a região do linker a montante de HR2.

O estudo revelou um espectro dos únicos mutantes que eram capazes de reduzir o anticorpo que liga dentro destas regiões.

Contudo, as mutações do escape mostraram a variabilidade dentro destas regiões immunodominant, assim como a variabilidade pessoal.

Que são as implicações do estudo?

Os resultados sugerem que o teste padrão da evolução do vírus não seja provável ser conduzido por uma única mutação do escape do anticorpo. Igualmente sugerem que haja uma variação entre-individual na evolução anticorpo-negociada do vírus.

“Assim, as respostas a uma vacina da proteína do ponto SARS-CoV-2 não são prováveis ser uniformes, nem os caminhos do escape,” escreve a equipe.

Os pesquisadores dizem que os resumos do FP e do linker region/HR2 poderiam servir como alvos alternativos para a vacina e a revelação da imunoterapia que poderia complementar esforços focalizou no RBD.

A equipe diz que S2 o macacão, especialmente o FP, está conservado altamente nos coronaviruses. Estas regiões mais conservadas podiam ser alvos importantes para o projecto de vacinas óptimas e duráveis.

“Estes estudos definiram a terra comum e as mutações variáveis do escape através dos pacientes COVID-19 que serão úteis para a fiscalização viral, como o ponto SARS-CoV-2 proteína-baseou vacinas são introduzidas particularmente na população,” escrevem os pesquisadores.

Além disso, a biblioteca do Fago-DMS da proteína do ponto usada neste estudo podia ser usada para examinar coortes maiores, potencial incluindo indivíduos de idades de variação e com resultados clínicos variáveis, sugere Taylor e colegas.

Isto poderia ajudar “a definir se as mutações que interrompem o emperramento do anticorpo variam em uma maneira sistemática através das populações e se isto está correlacionado com o resultado ou o risco clínico de reinfection,” conclui a equipe.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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