Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

L'étude d'Alzheimer montre des modifications de protéine de tau selon l'étape de démence

La recherche sur la maladie d'Alzheimer s'est longtemps concentrée sur comprendre le rôle de deux protéines principales, de bêta amyloïde et de la protéine de tau. Trouvé dans les embrouillements en tissu cérébral des patients, une forme pathologique de la protéine de tau contribue à propager la maladie dans le cerveau.

Dans la recherche neuve de leur laboratoire, Judith Steen, PhD, et Hanno communs Steen, exposition de PhD pour la première fois que cette protéine pathologique de tau change ses formes au fil du temps, qui pourraient la signifier prendront les médicaments multiples pour la viser effectivement.

Pendant des années, les sociétés pharmaceutiques se sont en grande partie orientées avec la réussite très limitée sur développer les médicaments d'Alzheimer contre la bêta amyloïde.

Plus récent, la découverte de médicaments a changé de vitesse aux médicaments contre le tau. Cette découverte neuve de tau peut aider à éviter le même destin pour des médicaments maintenant à l'étude contre le tau parce qu'elle prouve que la protéine peut présenter avec un ensemble d'objectifs aux stades précoces, avec d'autres objectifs aux stades avancés dans le procédé de la maladie.

La protéine de tau dans des sembler de maladie d'Alzheimer différents à chaque étape. Nous avons découvert que le tau subit une suite de modifications chimiques dans un procédé par étapes qui marque avec la gravité de la maladie. Ceci propose que nous devions avoir la différentes diagnose et demandes de règlement pour chaque stade de la maladie. »

Judith Steen, PhD, principal enquêteur d'étude, hôpital pour enfants de Boston

Publié dans un papier en cellule, cette recherche représente des années de travail dans le laboratoire de Steen financé par le consortium de Tau. Sa mission est d'accélérer des découvertes des demandes de règlement neuves pour Alzheimer et de toute autre maladie liée aux « tauopathies » -- anomalies de la protéine de tau.

Modifications de Tau selon l'étape de démence

L'équipe de laboratoire de Steen a regardé des ensembles de tau en tissus de deux endroits de l'esprit humain, du gyrus de face et de la circonvolution angulaire, de 49 patients avec l'AD et 42 personnes d'âge comparable sans Alzheimer connu ou démence. Ils ont constaté que la chimie de la protéine de tau a changé dans les patients d'Alzheimer. Le tau a eu plusieurs modifications non trouvées sur le tau normal, connu sous le nom de modifications chimiques goujon-de translation ou PTMs. Le détail a chimiquement modifié des formes de tau marquées avec l'étape de démence.

Modifications chimiques par étapes

Pendant que nous vieillissons, les embrouillements de tau s'accumulent en nos cerveaux, même si nous ne développons pas la démence. « Mais ces ensembles ne sont pas en tant qu'abondant et ne ressemblent pas aux ensembles de tau dans les patients qui ont la maladie d'Alzheimer sévère, » dit Steen. Il croit que le tau subit les changements chimiques après qu'il soit d'abord effectué dans le fuselage. Leur équipe a indiqué 95 PTMs de la protéine de tau ; environ un tiers d'entre eux n'ont pas été décrits déja.

« Le traitement chimique par un grand choix d'enzymes introduit des modifications à la protéine originelle de tau, » dit Steen. Les exemples ont compris l'ajout du phosphate, le méthyle, l'acétyle, et les groupes d'ubiquitine, et d'autres. La première étape de la maladie semble commencer par ajouter le phosphate, avec d'autres changements suivant d'un procédé par étapes. « Nous pouvions voir avec précision ce qu'étaient ces modifications, l'ampleur des modifications, et nous pourrions également la tracer à un endroit précis de la protéine de tau, » Steen indique.

Plus d'un médicament vraisemblablement requis

La découverte de l'équipe a des implications immédiates pour le contrat à terme de la demande de règlement d'Alzheimer.

« Il est susceptible qu'à avec succès visiez la protéine de tau avec de l'anticorps ou la petite molécule, vous peut avoir besoin plus d'une pour la libérer, » explique Steen. La « intervention précoce peut avoir besoin de thérapeutique différente avec l'étape tardive Alzheimer à cause des profils distincts de PTM liés à chaque stade de la maladie. »

L'équipe est pleine d'espoir qu'explorer quelques ces modifications chimiques essentielles puisse aider à expliquer comment Alzheimer se développe et progresse ainsi qu'indiquez davantage la chimie de la protéine de tau à ses parties.

Plate-forme technique de FLEXITau

La clavette à l'étude était utilisation d'une technique nouvelle de spectrométrie de masse développée dans le laboratoire pour mesurer des protéines. FLEXITau appelé, et d'abord décrit dans un papier en 2016, elle peut ordonnancer et mesurer le renivellement du tau avec l'exactitude sans précédent. FLEXITau utilise l'analyse de biochimies, de spectrométrie de masse et de caractéristiques pour fournir des informations sur des modifications chimiques de tau en tissu cérébral.

Le laboratoire de Steen est accru la plate-forme pour étudier des tissus cérébraux rassemblés par les côtés financés par NIH de cerveau des patients présentant les maladies neurodegenerative, utilisant lui pour analyser des milliers de protéines de ces tissus.

L'approche de FLEXITau fournit une compréhension plus profonde de pathologie de tau que l'équipe croit peut mener à la thérapeutique nouvelle. Il peut également être utile pour développer de meilleurs outils de diagnostic pour recenser des biomarqueurs d'Alzheimer et d'autres maladies tau-associées.

Source:
Journal reference:

Wesseling, H., et al. (2020) Tau PTM Profiles Identify Patient Heterogeneity and Stages of Alzheimer’s Disease. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.029.