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Lo studio di Alzheimer mostra i cambiamenti del proteina tau secondo la fase di demenza

La ricerca sul morbo di Alzheimer lungamente ha messo a fuoco sulla comprensione del ruolo di due proteine chiave, di beta amiloide e del proteina tau. Trovato nei grovigli in tessuto cerebrale dei pazienti, un modulo patologico del proteina tau contribuisce a propagare la malattia nel cervello.

Nella nuova ricerca dal loro laboratorio, Judith Steen, PhD e Hanno uniti Steen, manifestazione di PhD per la prima volta che questo proteina tau patologico cambia i sui moduli col passare del tempo, in grado di significarlo cattureranno le droghe multiple per mirargli efficacemente.

Per anni, le ditte farmaceutiche in gran parte hanno messo a fuoco con successo molto limitato sullo sviluppare le droghe di Alzheimer contro beta amiloide.

Più recentemente, la scoperta della droga si è spostata alle droghe contro la tau. Questa nuova scoperta di tau può contribuire ora ad impedire lo stesso destino per le droghe in via di sviluppo contro la tau perché indica che la proteina può presentare con un insieme degli obiettivi alle fasi iniziali, con altri obiettivi agli stadi avanzati nel trattamento di malattia.

Il proteina tau nei sembrare del morbo di Alzheimer differenti in ogni fase. Abbiamo scoperto che la tau subisce una serie di modifiche chimiche in un trattamento graduale che correla con la severità di malattia. Ciò suggerisce che dobbiamo avere i sistemi diagnostici e trattamenti differenti per ogni fase della malattia.„

Judith Steen, PhD, principale inquirente di studio, ospedale pediatrico di Boston

Pubblicato in un documento in cella, questa ricerca rappresenta gli anni di lavoro nel laboratorio di Steen costituito un fondo per dal consorzio di tau. La sua missione è di accelerare le scoperte di nuovi trattamenti per Alzheimer e dell'altra malattia relativa “ai tauopathies„ -- anomalie del proteina tau.

Cambiamenti di tau secondo la fase di demenza

Il gruppo del laboratorio di Steen ha esaminato i cumuli di tau nei tessuti di due aree del cervello umano, della circonvoluzione frontale e della circonvoluzione angolare, da 49 pazienti con l'ANNUNCIO e 42 persone di pari età senza Alzheimer conosciuto o demenza. Hanno trovato che la chimica del proteina tau è cambiato nei pazienti di Alzheimer. La tau ha avuta parecchie modifiche non trovate sulla tau normale, conosciuta come le modifiche chimiche post-di traduzione o PTMs. I moduli chimicamente modificati specifici della tau hanno correlato con la fase di demenza.

Modifiche chimiche graduali

Mentre invecchiamo, i grovigli di tau si accumulano nei nostri cervelli, anche se non sviluppiamo la demenza. “Ma questi cumuli non sono come abbondante e non assomigliano ai cumuli di tau in pazienti che hanno morbo di Alzheimer severo,„ dice Steen. Crede che la tau subisca le modifiche chimiche dopo che in primo luogo è fatta nell'organismo. Il loro gruppo ha rivelato 95 PTMs del proteina tau; circa un terzo di loro non è stato descritto già.

“Il trattamento chimico da vari enzimi introduce le modifiche al proteina tau originale,„ dice Steen. Gli esempi hanno compreso l'aggiunta di fosfato, metile, acetile e gruppi di ubiquitin ed altri. Il primo punto della malattia sembra cominciare con l'aggiunta del fosfato, con altri cambiamenti che seguono in un trattamento graduale. “Potevamo vedere precisamente che cosa quelle modifiche erano, le dimensioni dei cambiamenti ed anche potremmo mapparlo ad un'area precisa del proteina tau,„ Steen dice.

Più di una droga probabilmente stata necessaria

La scoperta del gruppo ha implicazioni immediate per il futuro del trattamento di Alzheimer.

“È probabile che per mirare con successo al proteina tau con un anticorpo o una piccola molecola, potete avere bisogno di più di una di annullarla,„ spiega Steen. “L'intervento iniziale può avere bisogno della terapeutica differente rispetto alla fase recente Alzheimer a causa dei profili distinti di PTM connessi con ogni fase della malattia.„

Il gruppo è promettente che esplorare alcune queste modifiche chimiche cruciali può contribuire a spiegare come Alzheimer si sviluppa e progredisce come pure più ulteriormente riveli la chimica del proteina tau nelle sue fasi più iniziali.

Piattaforma di tecnologia di FLEXITau

Il tasto allo studio era uso di una tecnica novella di spettrometria di massa sviluppata all'interno del laboratorio per misurare le proteine. FLEXITau chiamato ed in primo luogo descritto in un documento nel 2016, può ordinare e quantificare il trucco della tau con accuratezza senza precedenti. FLEXITau utilizza l'analisi della biochimica, di spettrometria di massa e di dati per fornire informazioni sulle modifiche chimiche della tau in tessuto cerebrale.

Il laboratorio di Steen ha fatto leva la piattaforma per studiare i tessuti cerebrali raccolti ai dai gruppi illuminazione diffusa fondati NIH del cervello dai pazienti con le malattie neurodegenerative, facendo uso di per analizzare migliaia di proteine da questi tessuti.

L'approccio di FLEXITau fornisce una comprensione più profonda della patologia di tau che il gruppo crede può piombo a terapeutica novella. Può anche essere utile per sviluppare i migliori strumenti diagnostici per identificare i biomarcatori di Alzheimer e di altre malattie tau-associate.

Source:
Journal reference:

Wesseling, H., et al. (2020) Tau PTM Profiles Identify Patient Heterogeneity and Stages of Alzheimer’s Disease. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.029.