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El estudio de Alzheimer muestra cambios de la proteína del tau según escenario de la demencia

La investigación en enfermedad de Alzheimer se ha centrado de largo en la comprensión del papel de dos proteínas dominantes, del amiloide beta y de la proteína del tau. Encontrado en enredos en el tejido cerebral de los pacientes, una forma patológica de la proteína del tau contribuye a propagar la enfermedad en el cerebro.

En la nueva investigación de su laboratorio, Judith Steen, doctorado, y Hanno comunes Steen, demostración del doctorado por primera vez que esta proteína patológica del tau cambia sus formas en un cierto plazo, que podrían significarla tomarán las drogas múltiples para apuntarla efectivo.

Por años, las compañías farmacéuticas han enfocado en gran parte con éxito muy limitado en desarrollar las drogas de Alzheimer contra el amiloide beta.

Más recientemente, el descubrimiento de la droga ha cambio a las drogas contra el tau. Este nuevo descubrimiento del tau puede ayudar ahora a prevenir el mismo destino para las drogas en el revelado contra el tau porque muestra que la proteína puede presentar con un equipo de objetivos en los primeros tiempos, con otros objetivos en los estados avanzados en el proceso de la enfermedad.

La proteína del tau en las miradas de la enfermedad de Alzheimer diferentes en cada escenario. Descubrimos que el tau experimenta una serie de modificaciones químicas en un proceso de manera gradual que correlacione con severidad de la enfermedad. Esto sugiere que necesitemos tener diversos diagnósticos y tratamientos para cada escenario de la enfermedad.”

Judith Steen, doctorado, principal investigador del estudio, el hospital de niños de Boston

Publicado en un papel en célula, esta investigación representa años de trabajo en el laboratorio de Steen financiado por el consorcio del Tau. Su misión es acelerar descubrimientos de los nuevos tratamientos para Alzheimer y de la otra enfermedad relacionada con los “tauopathies” -- anormalidades de la proteína del tau.

Cambios del Tau según escenario de la demencia

Las personas del laboratorio de Steen observaban los agregados del tau en los tejidos de dos áreas del cerebro humano, de la convolución del cerebro frontal y de la convolución del cerebro angular, a partir de 49 pacientes con el ANUNCIO y 42 individuos de edad comparable sin Alzheimer conocido o demencia. Encontraron que la química de la proteína del tau cambió en los pacientes de Alzheimer. El tau tenía varias modificaciones no encontradas en el tau normal, conocido como modificaciones químicas poste-de translación o PTMs. El específico químicamente modificó las formas del tau correlacionadas con el escenario de la demencia.

Modificaciones químicas de manera gradual

Mientras que envejecemos, los enredos del tau acumulan en nuestros cerebros, incluso si no desarrollamos demencia. “Solamente estos agregados no están como abundante y no parecen los agregados del tau en los pacientes que tienen enfermedad de Alzheimer severa,” dicen Steen. Ella cree que el tau experimenta cambios químicos después de que primero se haga en la carrocería. Sus personas revelaron 95 PTMs de la proteína del tau; cerca de una mitad de ellos no fue descrito antes.

El “tramitación químico por una variedad de enzimas introduce modificaciones a la proteína original del tau,” dice Steen. Los ejemplos incluyeron la adición del fosfato, metilo, acetilo, y los grupos del ubiquitin, y otros. El primer paso de la enfermedad aparece comenzar con agregar el fosfato, con otros cambios siguiendo en un proceso de manera gradual. “Podíamos ver exacto cuáles eran esas modificaciones, el fragmento de los cambios, y también podríamos correlacionarlo a un área exacta de la proteína del tau,” Steen dice.

Más de una droga necesaria probablemente

El descubrimiento de las personas tiene implicaciones inmediatas para el futuro del tratamiento de Alzheimer.

“Es probable que a con éxito apunte la proteína del tau con un anticuerpo o una pequeña molécula, usted puede necesitar más de una para autorizarla,” explica Steen. La “intervención temprana puede necesitar diversa terapéutica comparada con el último escenario Alzheimer debido a los perfiles distintos de PTM asociados a cada escenario de la enfermedad.”

Las personas están esperanzadas que la exploración de algunas estas modificaciones químicas cruciales puede ayudar a explicar cómo progresa Alzheimer se convierte y así como revele más lejos la química de la proteína del tau en sus primeros tiempos.

Plataforma de la tecnología de FLEXITau

La llave al estudio era uso de una técnica nueva de la espectrometría de masa desarrollada dentro del laboratorio para medir las proteínas. FLEXITau llamado, y primero descrito en un papel en 2016, puede ordenar y cuantificar el maquillaje del tau con exactitud sin precedente. FLEXITau utiliza análisis de la bioquímica, de la espectrometría de masa y de datos para ofrecer la información en modificaciones químicas del tau en tejido cerebral.

El laboratorio de Steen leveraged la plataforma para estudiar los tejidos cerebrales cerco por las inclinaciones laterales NIH-financiadas del cerebro de pacientes con enfermedades neurodegenerative, usando él para analizar millares de proteínas de estos tejidos.

La aproximación de FLEXITau ofrece una comprensión más profunda de la patología del tau que las personas crean puedan llevar a la terapéutica nueva. Puede también ser útil para desarrollar mejores herramientas diagnósticas para determinar biomarkers de Alzheimer y de otras enfermedades tau-asociadas.

Source:
Journal reference:

Wesseling, H., et al. (2020) Tau PTM Profiles Identify Patient Heterogeneity and Stages of Alzheimer’s Disease. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.029.