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Os pesquisadores descobrem funções novas da máquina celular chave no cancro

Os cientistas de Utá descobriram funções novas de uma máquina celular chave que regulasse o gene que empacota e são transformados em 20% de cancros humanos. O estudo foi publicado na cópia hoje na pilha molecular do jornal.

Os genes são segmentos do ADN celular, e o empacotamento do gene é chamado cromatina. Os genes estão empacotados firmemente quando não estão activados e então unpackaged pela cromatina que remodela máquinas quando os genes precisam de ser girados sobre.

As mutações em máquinas de regulamento da cromatina são um motorista significativo do cancro e outras doenças humanas, como o unpackage dos reguladores da cromatina do mutante impropriamente e expressam genes, que interrompe o crescimento, a identidade, e a revelação normais da pilha.

A cromatina que remodela máquinas foi um foco de longa data de montes de pedras de Brad, PhD, o autor principal do estudo, que descobriu a primeira cromatina que remodela a máquina em 1996. Os montes de pedras são um cientista no instituto e no professor (HCI) do cancro do caçador e cadeira de ciências oncological na Universidade de Utah (U de U).

Os trabalhos de laboratório dos montes de pedras para compreender como expressão genética dos impactos da cromatina nos seres humanos e nos outros organismos e fornecem instruções para o crescimento, a identidade, e a revelação da pilha. Um aspecto importante deste trabalho é melhor compreensão o papel da cromatina no cancro e nas outras doenças.

O componente principal da cromatina é os nucleosomes, que são similares aos grânulos em cima de que o ADN é envolvido como uma corda, explicando porque os cromossomas olham como grânulos em uma corda sob um microscópio poderoso. Os montes de pedras e os colegas quiseram saber estes grânulos são movidos avante ou removidos do ADN ao unpackage e expor genes.

Os trabalhos anteriores mostraram que a cromatina que remodela máquinas tem a motor-como o componente que conduz a máquina ao longo do ADN, interrompendo os grânulos nucleosome. O combustível para o motor celular é chamado ATP, um produto químico produzido nas pilhas.

Quando regulado correctamente, o motor assegura-se de que os genes direitos sejam correctamente unpackaged. Contudo, quando o motor misregulated, os genes errados são unpackaged; e cancro ou resultados impróprios da revelação.

A equipe dos Cairns quis compreender como o motor da máquina é regulado. “Estas são realmente máquinas: contêm de “um pedal gás” e uma “embreagem” essa controla junto se e como o motor move a máquina ao longo do ADN.

Este papel novo mostra que o pedal e a embreagem de gás sentam exactamente o motor, e as mutações cancerígenas localizam ao pedal próprio da embreagem e de gás, fazendo o motor genes hiperativos e unpackaging quando não deve.” O trabalho revela como os factores na pilha podem activar a máquina para fazer seu trabalho no lugar e no tempo direitos.

Os montes de pedras e seus colegas usaram dados em mutações em tumores humanos da base de dados CÓSMICA do cancro, a base de dados a maior da genómica do cancro no mundo, a fim estudar a cromatina humana que remodela BAF/PBAF chamado máquina. BAF/PBAF é transformado em 20% de todos os tumores humanos, incluindo o cancro do pâncreas, o cancro gástrica, e a melanoma.

Estudaram estas mutações humanas usando o fermento como um sistema modelo. Esta análise revelou um cubo estrutural que disser o motor quando contratar (a embreagem) e como ser executado ao longo do ADN (o pedal de gás), mover nucleosomes, e abrir rapidamente genes para sua activação.

Notàvel, a equipe encontrou uma série de mutações do cancro em uma área do cubo que regula a actividade de motor e assegura assim o movimento ou a remoção apropriada dos nucleosomes e da expressão genética apropriada. Estas mutações no cubo regulador do motor criaram um motor hiperativo e dysregulated que abrem impropriamente a cromatina.

Os resultados da equipe derramam a luz em um comportamento regulador chave de pilhas saudáveis e explicam como um grupo de mutações cancerígenas promove o cancro.

Source:
Journal reference:

Clapier, C. R., et al. (2020) Cancer-Associated Gain-of-Function Mutations Activate a SWI/SNF-Family Regulatory Hub. Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.024.