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Los investigadores descubren nuevas funciones de la máquina celular dominante en cáncer

Los científicos de Utah han descubierto nuevas funciones de una máquina celular dominante que regula el gen que empaqueta y se transforman en el 20% de cánceres humanos. El estudio fue publicado en huella hoy en la célula molecular del gorrón.

Los genes son segmentos de la DNA celular, y el empaquetado del gen se llama cromatina. Los genes se empaquetan apretado cuando no son activados y entonces desempaquetado por la cromatina que remodela las máquinas cuando los genes necesitan ser girados.

Las mutaciones en máquinas de regulación de la cromatina son un impulsor importante del cáncer y otras enfermedades humanas, como el unpackage de los reguladores de la cromatina del mutante incorrectamente y expresan genes, que rompe incremento normal, identidad, y el revelado de la célula.

La cromatina que remodelaba las máquinas ha sido un prolongado foco de los mojones de Brad, doctorado, el autor importante del estudio, que descubrió la primera cromatina que remodelaba la máquina en 1996. Los mojones son científico en el instituto y el profesor (HCI) del cáncer del Huntsman y silla de ciencias oncological en la universidad de Utah (U de U).

Los trabajos de laboratorio de los mojones para entender cómo expresión génica de los impactos de la cromatina en seres humanos y otros organismos y ofrecen las instrucciones para el incremento, la identidad, y el revelado de la célula. Un aspecto importante de este trabajo es una mejor comprensión el papel de la cromatina en cáncer y otras enfermedades.

El componente mayor de la cromatina es los nucleosomes, que son similares a las molduras sobre las cuales la DNA se envuelve como una hilera, explicando porqué los cromosomas parecen molduras en una hilera bajo un microscopio potente. Los mojones y los colegas quisieron saber estas molduras se mueven adelante o se quitan de la DNA al unpackage y exponen genes.

El trabajo previo mostró que la cromatina que remodela las máquinas tiene a motor-como el componente que impulsa la máquina a lo largo de la DNA, rompiendo las molduras nucleosome. El combustible para el motor celular se llama ATP, una substancia química producida en células.

Cuando está regulado correctamente, el motor se asegura de que los genes derechos son correctamente desempaquetados. Sin embargo, cuando el motor misregulated, los genes incorrectos son desempaquetados; y cáncer o resultados incorrectos del revelado.

Las personas de los mojones quisieron entender cómo el motor de la máquina se regula. “Éstas son realmente máquinas: contienen un “acelerador” y un “embrague” ese junto controla si y cómo el motor mueve la máquina a lo largo de la DNA.

Este nuevo papel muestra que el acelerador y el embrague se sientan a la derecha en el motor, y las mutaciones cancerígenas localizan al embrague y al acelerador sí mismo, haciendo el motor los genes hiperactivos y unpackaging cuando no debe.” El trabajo revela cómo los factores en la célula pueden activar la máquina para hacer su trabajo en el lugar y el tiempo correctos.

Los mojones y sus colegas utilizaron datos sobre mutaciones en tumores humanos de la base de datos CÓSMICA del cáncer, la base de datos más grande de la genómica del cáncer del mundo, para estudiar la cromatina humana que remodelaba BAF/PBAF llamado máquina. BAF/PBAF se transforma en el 20% de todos los tumores humanos, incluyendo cáncer pancreático, cáncer gástrico, y melanoma.

Estudiaron estas mutaciones humanas usando la levadura como sistema modelo. Este análisis reveló un cubo estructural que informa el motor cuándo empeñar (el embrague) y cómo rápidamente ejecutarse a lo largo de la DNA (el acelerador), mover nucleosomes, y abrir los genes para su activación.

Notablemente, las personas encontraron una serie de mutaciones del cáncer en un área del cubo que regula la actividad de motor y asegura así el movimiento o el retiro apropiado de nucleosomes y de la expresión génica apropiada. Estas mutaciones en el cubo regulador del motor crearon un motor hiperactivo y dysregulated que abren incorrectamente cromatina.

Las conclusión de las personas vierten la luz en un comportamiento regulador dominante de células sanas y explican cómo un equipo de mutaciones cancerígenas asciende el cáncer.

Source:
Journal reference:

Clapier, C. R., et al. (2020) Cancer-Associated Gain-of-Function Mutations Activate a SWI/SNF-Family Regulatory Hub. Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.024.