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Les chercheurs recensent CLCN6 comme gène de la maladie pour le trouble neurodegenerative lysosomal sévère

Une mutation dans le gène CLCN6 est associée à un roman, en particulier trouble neurodegenerative sévère. Les scientifiques du für Molekulare Pharmakologie et (FMP) le Delbrück maximum de Leibniz-Forschungsinstitut centrent le für Molekulare Medizin (MDC), avec une équipe de recherche internationale, ont maintenant analysé l'effet d'une mutation ponctuelle qui a été trouvée dans trois enfants affectés indépendants. ClC-6 est l'un de neuf membres de la famille de gènes de CLCN des glissières de chlorure et les échangeurs de chlorure/proton et, indépendamment de ClC-3, étaient les seuls qui ne pourraient pas encore n'être associés à aucune maladie humaine. Les résultats ont juste été publiés dans le tourillon américain de la génétique humaine.

Le terme « la maladie lysosomal de stockage » récapitule un certain nombre de maladies métaboliques génétiquement déterminées qui sont dues au fonctionnement incorrect ou insuffisant des lysosomes. Ces organelles cellulaires sont importantes les deux en tant que « élimination des déchets cellulaire » et pour le règlement du métabolisme cellulaire. Si le fonctionnement lysosomal est compromis, les substances qui normalement seraient dégradées peuvent s'accumuler dans les cellules affectées. Ceci peut nuire leur fonctionnement et peut éventuellement mener à la mort cellulaire. Dans le système nerveux central, qui est souvent affecté parce que les neurones adultes ne peuvent pas régénérer, ceci peut mener au neurodegeneration.

Les chercheurs du für Molekulare Pharmakologie de Leibniz-Forschungsinstitut (FMP) et du für de Maximum-Delbrück-Centrum Molekulare Medizin (MDC), en collaboration étroite avec des collègues de Rome, Hambourg et les Etats-Unis, ont maintenant trouvé et ont caractérisé l'anomalie du gène étant à la base d'une forme sévère nouvelle de la maladie neurodegenerative : Une mutation dans le gène CLCN6 dans trois enfants indépendants d'Italie, Allemagne et Etats-Unis, mène au retard du développement sévère, à l'invalidité intellectuelle, à l'hypotonie affectant sévèrement le tonus musculaire, à l'insuffisance respiratoire, au handicap visuel, et à l'atrophie de cerveau de tôt-début.

Le tambour de chalut ClC-6 d'ion est un membre de la famille de glissière de chlorure

Les généticiens humains, y compris Marco des codirigeants de l'étude Tartaglia de Rome et Kerstin Kutsche de Hambourg, ont indépendamment découvert la même mutation ponctuelle dans leurs jeunes patients et ont demandé à prof. Thomas Jentsch et son équipe d'examiner des effets possibles de la mutation sur les propriétés de transport de ClC-6 et de ses fonctions cellulaires. Jentsch, le découvreur de la famille de glissière de chlorure de CLC, avait déjà trouvé ou différentes mutations caractérisées de pathogène en presque chacun des neuf gènes de CLC. Ceux-ci sont associés à un éventail grand de différentes pathologies. Seulement les gènes codant les tambours de chalut ClC-3 et ClC-6 d'ion ne s'étaient pas encore avérés pour être subis une mutation dans la maladie humaine.

Il y a environ quinze ans, nous avions produit d'une souris ClC-6 knockout et avions constaté qu'elle a manifesté le stockage lysosomal neuronal doux. Cependant, notre recherche des patients présentant les mutations assimilées de fonctionnement de perte dans ClC-6 était infructueuse. Maintenant nous avons recensé un type différent de mutation ClC-6 dans une maladie humaine beaucoup plus sévère. »

Prof. Thomas Jentsch, chercheur

La présence exact de la même mutation dans trois patients indépendants manifestant la même forme de maladies a déjà indiqué un rôle causal de la mutation. Mais seulement l'analyse fonctionnelle dans la culture cellulaire a porté la certitude finale et a mené à la catégorie en tant que maladie lysosomal. « Nos expériences de cultures cellulaires prouvent clairement que transport d'ion accru par les lysosomes mutés des affects ClC-6 et prouvent de ce fait l'effet délétère de la mutation. Basé sur ces résultats, et tenir compte de notre modèle précédent de souris, nous supposons que la maladie nouvelle peut être classifiée en tant que maladie lysosomal de stockage, » explique Thomas Jentsch. Cependant, l'épreuve définitive de cette catégorie exigerait l'autopsie des parts de cerveau des patients ou un modèle nouveau de souris transportant la même mutation.

Plus de prise de chlorure mène aux vésicules anormalement grandes et lysosome comme

À la différence des glissières de chlorure ClC-1, -2, -3 et - K, les échangeurs ClC-3 de chlorure/proton, -4, -5, -6, et -7 ne sont pas situés sur la membrane de plasma mais dans des membranes intracellulaires, principalement sur des endosomes et des lysosomes. Dans des études précédentes, Jentsch et collègues ont recensé des mutations de ClC-7 comme cause d'une forme de la maladie lysosomal de stockage liée à l'osteopetrosis, et les mutations de ClC-4 mènent aux déficits intellectuels. Tandis que ClC-7 est trouvé sur des lysosomes, ClC-6 est principalement plac sur les endosomes tardifs, genre de précurseurs de lysosome.

L'équipe de Berlin a constaté que la mutation des patients, contrairement à la perte de ClC-6 dans leur modèle précédent de souris de coup de grâce, a entraîné un ClC-6 hyperactif : Le transport du chlorure et des protons a été hautement augmenté et n'a été plus modulé par pH pH normalement acide, comme graduellement réalisé dans le passage des endosomes aux lysosomes, empêche le tambour de chalut. Ce règlement est manquant dans le mutant de pathogène. Le transport d'ion accru et non réglementé - un gain pathologique de fonctionnement - eu comme conséquence les vésicules rigoureusement agrandies et lysosome comme en cellules qui ont été incitées pour produire le ClC-6 muté.

Selon Jentsch, ce gain pathologique de fonctionnement peut expliquer la maladie de l'enfant. Des « vésicules transportant le ClC-6 muté dans leur membrane sont pathologiquement agrandies par une plus grande prise du chlorure, qui plus tard est suivi de l'eau. Cette prise est pilotée par l'échange de ClC-6-mediated pour les protons qui sont abondamment présents dans l'intérieur acide des vésicules. Ceci nuit sévèrement le fonctionnement des lysosomes et, à long terme, mène probablement au stockage lysosomal dans des neurones, les cellules qui ne peuvent pas proliférer. La distribution de tissu de ClC-6, qui est trouvé presque exclusivement dans des neurones, contribue à la maladie principalement neurologique ».

« Le travail actuel met en valeur l'importance du transport d'ion pour la voie endosomal-lysosomal, » dit Jentsch. « Nous voyons un éventail grand des maladies génétiques qui sont provoquées par des mutations dans CLCs vésiculaire ou dans différentes glissières intracellulaires. » Les organes très différents peuvent être affectés : Par exemple, les mutations dans le ClC-5 endosomal mènent à la perte de calculs rénaux et de protéine dans l'urine, comme l'équipe de Jentsch a montré il y a longtemps.

Jentsch est confiant qu'également l'échangeur ClC-3 sera bientôt lié à une maladie génétique - une souris de knock-out précédemment publiée par le neurodegeneration spectaculaire d'expositions de groupe. En même temps que la conclusion actuelle, ceci lierait chacun des neuf gènes de CLCN à la maladie génétique humaine. « L'écartement se ferme », dit Jentsch, « et nous peut voir très clair à quel point la recherche fondamentale importante - nous avions copié le premier CLC d'un poisson électrique - est pour le diagnostic et la compréhension de la maladie humaine ».

Source:
Journal reference:

Polovitskaya, M.M., et al. (2020) A Recurrent Gain-of-Function Mutation in CLCN6, Encoding the ClC-6 Cl−/H+-Exchanger, Causes Early-Onset Neurodegeneration. American Journal of Human Genetics. doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.11.004.