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I ricercatori identificano CLCN6 come gene di malattia per disordine neurodegenerative lysosomal severo

Una mutazione nel gene CLCN6 è associata con un romanzo, specialmente disordine neurodegenerative severo. Gli scienziati dal für Molekulare Pharmakologie e (FMP) il Delbrück massimo di Leibniz-Forschungsinstitut si concentrano il für Molekulare Medizin (MDC), insieme ad un gruppo internazionale dei ricercatori, ora hanno analizzato l'effetto di una mutazione puntiforme che è stata trovata in tre bambini commoventi indipendenti. ClC-6 è uno di nove membri della famiglia del gene di CLCN dei canali del cloruro e gli scambiatori protone/del cloruro e, oltre a ClC-3, erano quello solo che non potrebbe ancora essere associato con alcuna malattia umana. I risultati sono stati pubblicati appena nel giornale americano della genetica umana.

Il termine “malattia lysosomal di stoccaggio„ riassume una serie di malattie metaboliche geneticamente risolute che sono dovuto la funzione sbagliata o insufficiente dei lisosomi. Questi organelli cellulari sono importanti entrambi come “smaltimento dei rifiuti cellulare„ e per il regolamento di metabolismo cellulare. Se la funzione lysosomal è compromessa, le sostanze che sarebbero degradate normalmente possono accumularsi nelle celle commoventi. Ciò può alterare la loro funzione e può finalmente piombo alla morte delle cellule. Nel sistema nervoso centrale, che è spesso commovente perché i neuroni adulti non possono rigenerare, questo può piombo al neurodegeneration.

I ricercatori dal für Molekulare Pharmakologie di Leibniz-Forschungsinstitut (FMP) e dal für Molekulare Medizin (MDC) del Massimo-Delbrück-Centro, in stretta collaborazione con i colleghi da Roma, Amburgo e U.S.A., ora hanno trovato e caratterizzato il difetto di gene che è alla base di un modulo severo novello della malattia neurodegenerative: Una mutazione nel gene CLCN6 in tre bambini indipendenti dall'Italia, Germania e U.S.A., piombo alla mora inerente allo sviluppo severa, all'inabilità intellettuale, alla ipotonia che pregiudicano severamente il tono di muscolo, all'insufficienza respiratoria, al danno visivo ed all'atrofia del cervello di presto-inizio.

Il trasportatore ClC-6 dello ione è un membro della famiglia del canale del cloruro

I genetisti umani, compreso il Marco Tartaglia da Roma e Kerstin Kutsche dei co-dirigenti dello studio da Amburgo, hanno scoperto indipendente la stessa mutazione puntiforme nei loro giovani pazienti ed hanno chiesto a prof. Thomas Jentsch ed il suo gruppo di esaminare gli effetti possibili della mutazione sui beni di trasporto di ClC-6 e delle sue funzioni cellulari. Jentsch, lo scopritore della famiglia del canale del cloruro di CLC, già aveva trovato o mutazioni malattia-causanti differenti caratterizzate in quasi tutti e nove i geni di CLC. Questi sono associati con una vasta gamma di patologie differenti. Soltanto i geni che codificano i trasportatori ClC-3 e ClC-6 dello ione ancora non erano stati trovati per essere subiti una mutazione nella malattia umana.

Circa quindici anni fa, avevamo generato un mouse knockout ClC-6 ed avevamo trovato che video lo stoccaggio lysosomal di un neurone delicato. Tuttavia, la nostra ricerca dei pazienti con le simili mutazioni di funzione delle perdite in ClC-6 era infruttuosa. Ora abbiamo identificato un tipo differente di mutazione ClC-6 in una malattia umana molto più severa.„

Prof. Thomas Jentsch, ricercatore

La presenza della stessa mutazione in tre pazienti indipendenti che video lo stesso reticolo di malattia già ha indicato esattamente un ruolo causale della mutazione. Ma soltanto l'analisi funzionale nella coltura cellulare ha portato la certezza definitiva e piombo alla classificazione come malattia lysosomal. “I nostri esperimenti delle colture cellulari indicano chiaramente che il trasporto di ione aumentato dai lisosomi mutati di influenze ClC-6 e quindi provano l'effetto deleterio della mutazione. Sulla base di questi risultati e del considerare il nostro modello precedente del mouse, supponiamo che la malattia novella può essere classificata come malattia lysosomal di stoccaggio,„ spieghiamo Thomas Jentsch. Tuttavia, la prova definitiva di questa classificazione richiederebbe l'autopsia delle fette del cervello dai pazienti o un modello novello del mouse che porta la stessa mutazione.

Più assorbimento del cloruro piombo alle vescicole anormalmente grandi e del tipo di lisosoma

A differenza dei canali ClC-1, -2, -3 del cloruro e - il K, gli scambiatori ClC-3 protone/del cloruro, -4, -5, -6 e -7 non sono situati sulla membrana di plasma ma in membrane intracellulari, pricipalmente sui endosomes e sui lisosomi. Negli studi precedenti, Jentsch ed i colleghe hanno identificato le mutazioni di ClC-7 come la causa di un modulo della malattia lysosomal di stoccaggio connessa con osteopetrosis e le mutazioni di ClC-4 piombo ai deficit intellettuali. Mentre ClC-7 è trovato sui lisosomi, ClC-6 è posizionato principalmente sui endosomes recenti, genere di precursori del lisosoma.

Il gruppo di Berlino ha trovato che la mutazione dei pazienti, contrariamente alla perdita di ClC-6 nel loro modello precedente del mouse di espulsione, ha causato un ClC-6 iperattivo: Il trasporto del cloruro e dei protoni altamente è stato aumentato e più non è stato modulato da pH. Il pH normalmente acido, come raggiunto gradualmente nella transizione dai endosomes ai lisosomi, inibisce il trasportatore. Questo regolamento manca nel mutante malattia-causante. Il trasporto di ione aumentato e non regolato - un guadagno patologico della funzione - provocato vescicole drasticamente ingrandette e del tipo di lisosoma in celle che sono state incitate per produrre il ClC-6 mutato.

Secondo Jentsch, questo guadagno patologico della funzione può spiegare la malattia dei bambini. “Le vescicole che portano il ClC-6 mutato in loro membrana sono ingrandette patologico da un assorbimento aumentato del cloruro, che più successivamente è seguito dall'acqua. Questo assorbimento è determinato tramite lo scambio di ClC-6-mediated per i protoni che sono abbondantemente presenti nell'interno acido delle vescicole. Ciò altera severamente la funzione dei lisosomi e, a lungo termine, probabilmente piombo a stoccaggio lysosomal in neuroni, celle che non possono proliferare. La distribuzione del tessuto di ClC-6, che è trovato quasi esclusivamente in neuroni, contribuisce alla malattia principalmente neurologica„.

“Il lavoro attuale evidenzia l'importanza del trasporto di ione per la via endosomal-lysosomal,„ dice Jentsch. “Vediamo una vasta gamma di malattie genetiche che sono causate dalle mutazioni in CLCs vescicolare o in canali intracellulari differenti.„ Gli organi molto differenti possono essere commoventi: Per esempio, le mutazioni nel ClC-5 endosomal piombo ai calcoli renali ed alla perdita della proteina nell'urina, il gruppo di Jentsch ha mostrato molto tempo fa.

Jentsch è sicuro che egualmente lo scambiatore ClC-3 presto sarà collegato ad una malattia genetica - un mouse di KO precedentemente pubblicato dal neurodegeneration drammatico di manifestazioni del gruppo. Insieme all'individuazione corrente, questo collegherebbe tutti e nove i geni di CLCN alla malattia genetica umana. “Lo spazio sta chiudendosi„, ci dice Jentsch, “e può vedere molto chiaro come la ricerca di base importante - avevamo clonato il primo CLC da un pesce elettrico - è per la diagnosi e la comprensione della malattia umana„.

Source:
Journal reference:

Polovitskaya, M.M., et al. (2020) A Recurrent Gain-of-Function Mutation in CLCN6, Encoding the ClC-6 Cl−/H+-Exchanger, Causes Early-Onset Neurodegeneration. American Journal of Human Genetics. doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.11.004.