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Los investigadores determinan CLCN6 como gen de la enfermedad para el desorden neurodegenerative lysosomal severo

Una mutación en el gen CLCN6 se asocia a una novela, determinado desorden neurodegenerative severo. Los científicos del für Molekulare Pharmakologie y (FMP) el Delbrück máximo de Leibniz-Forschungsinstitut centran el für Molekulare Medizin (MDC), así como personas internacionales de investigadores, ahora han analizado el efecto de una mutación de punto que fue encontrada en tres niños afectados sin relación. ClC-6 es una de nueve piezas de la familia del gen de CLCN de canales del cloruro y los cambiadores del cloruro/del protón y, aparte de ClC-3, eran el único que no se podría todavía asociar a ninguna enfermedad humana. Los resultados acaban de publicarse en el gorrón americano de la genética humana.

El término “enfermedad lysosomal del almacenamiento” resume varias enfermedades metabólicas genético resueltas que sean debido a la función incorrecta o escasa de lisosomas. Estos organelos celulares son importantes ambos como “eliminación de residuos celular” y para la regla del metabolismo celular. Si se compromete la función lysosomal, las substancias que serían degradadas normalmente pueden acumular en las células afectadas. Esto puede empeorar su función y puede llevar eventual a la muerte celular. En el sistema nervioso central, que es a menudo afectado porque las neuronas adultas no pueden regenerar, esto puede llevar al neurodegeneration.

Los investigadores del für Molekulare Pharmakologie de Leibniz-Forschungsinstitut (FMP) y del für Molekulare Medizin (MDC) del Máximo-Delbrück-Centro, en la colaboración cercana con los colegas de Roma, Hamburgo y los E.E.U.U., ahora han encontrado y han caracterizado el defecto de gen que era la base de una forma severa nueva de la enfermedad neurodegenerative: Una mutación en el gen CLCN6 en tres niños sin relación de Italia, Alemania y los E.E.U.U., lleva al retraso de desarrollo severo, a la incapacidad intelectual, a la hipotonía que afecta seriamente a tono muscular, a la escasez respiratoria, a la discapacidad visual, y a la atrofia del cerebro del temprano-inicio.

El transportador ClC-6 del ión es una pieza de la familia del canal del cloruro

Los genetistas humanos, incluyendo Marco Tartaglia de Roma y Kerstin Kutsche de los codirigentes del estudio de Hamburgo, descubrieron independientemente la misma mutación de punto en sus pacientes jovenes y pidieron que profesor Thomas Jentsch y sus personas examinara los efectos posibles de la mutación sobre las propiedades de transporte de ClC-6 y de sus funciones celulares. Jentsch, el descubridor de la familia del canal del cloruro de CLC, había encontrado ya o diversas mutaciones enfermedad-que causaban caracterizadas en casi los nueve genes de CLC. Éstos se asocian a un espectro amplio de diversas patologías. Solamente los genes que codificaban los transportadores ClC-3 y ClC-6 del ión todavía no habían sido encontrados para ser transformados en enfermedad humana.

Hace aproximadamente quince años, habíamos generado un ratón knockout ClC-6 y habíamos encontrado que visualizó almacenamiento lysosomal neuronal suave. Sin embargo, nuestra búsqueda para los pacientes con mutaciones similares de la función de baja en ClC-6 era fracasada. Ahora hemos determinado un tipo diferente de mutación ClC-6 en una enfermedad humana mucho más severa.”

Profesor Thomas Jentsch, investigador

La presencia de la misma mutación en tres pacientes independientes que visualizaban la misma configuración de la enfermedad indicó exactamente ya un papel causal de la mutación. Pero solamente el análisis funcional en cultivo celular trajo certeza final y llevó a la clasificación como enfermedad lysosomal. “Nuestros experimentos de los cultivos celulares muestran sin obstrucción que transporte de ión creciente por los lisosomas transformados de las influencias ClC-6 y de tal modo prueban el efecto perjudicial de la mutación. De acuerdo con estos resultados, y tener en cuenta nuestro modelo anterior del ratón, asumimos que la enfermedad nueva se puede clasificar como enfermedad lysosomal del almacenamiento,” explicamos a Thomas Jentsch. Sin embargo, la prueba definitiva de esta clasificación requeriría la autopsia de las rebanadas del cerebro de pacientes o un modelo nuevo del ratón que lleva la misma mutación.

Más absorción del cloruro lleva a anormalmente grande, lisosoma-como las vesículas

A diferencia de los canales ClC-1, -2, -3 del cloruro y - K, los cambiadores ClC-3 del cloruro/del protón, -4, -5, -6, y -7 no están situados en la membrana de plasma sino en membranas intracelulares, principal en endosomes y lisosomas. En estudios anteriores, Jentsch y los compañeros de trabajo determinaron mutaciones de ClC-7 como la causa de una forma de la enfermedad lysosomal del almacenamiento asociada a osteopetrosis, y las mutaciones de ClC-4 llevan a los déficits intelectuales. Mientras que ClC-7 se encuentra en lisosomas, ClC-6 se establece predominante en los últimos endosomes, clase de precursores del lisosoma.

Las personas de Berlín encontraron que la mutación de los pacientes, en contraste con la baja de ClC-6 en su modelo anterior del ratón del golpe de gracia, causó un ClC-6 hiperactivo: El transporte del cloruro y de protones fue aumentado altamente y modulado no más por el pH. El pH normalmente ácido, según lo logrado gradualmente en la transición de endosomes a los lisosomas, inhibe el transportador. Esta regla falta en el mutante enfermedad-que causa. El transporte de ión creciente, no regulado - un avance patológico de la función - dado lugar a aumentado drástico, lisosoma-como las vesículas en las células que fueron hechas para producir el ClC-6 transformado.

Según Jentsch, este avance patológico de la función puede explicar la enfermedad de los niños. Las “vesículas que llevan el ClC-6 transformado en su membrana son aumentadas patológico por una absorción creciente del cloruro, que es seguido más adelante por el agua. Esta absorción es impulsada por la cantina de ClC-6-mediated para los protones que están abundante presentes en el interior ácido de vesículas. Esto empeora seriamente la función de lisosomas y, a largo plazo, lleva probablemente al almacenamiento lysosomal en las neuronas, las células que no pueden proliferar. La distribución del tejido de ClC-6, que se encuentra casi exclusivamente en neuronas, contribuye a la enfermedad predominante neurológica”.

“El actual trabajo destaca la importancia del transporte de ión para el camino endosomal-lysosomal,” dice Jentsch. “Vemos un espectro amplio de las enfermedades genéticas que son causadas por mutaciones en CLCs vesicular o en diversos canales intracelulares.” Órganos muy diversos pueden ser afectados: Por ejemplo, las mutaciones en el ClC-5 endosomal llevan a la baja de las piedras y de la proteína de riñón en la orina, como las personas de Jentsch mostraron hace mucho tiempo.

Jentsch se siente confiado que también el cambiador ClC-3 pronto será conectado a una enfermedad genética - un ratón del knock-out publicado previamente por el neurodegeneration dramático de las demostraciones del grupo. Así como encontrar actual, esto conectaría los nueve genes de CLCN a la enfermedad genética humana. “El entrehierro es cerrado”, dice Jentsch, “y nos puede ver muy sin obstrucción cómo la investigación básica importante - habíamos reproducido el primer CLC de un pescado eléctrico - está para la diagnosis y la comprensión de la enfermedad humana”.

Source:
Journal reference:

Polovitskaya, M.M., et al. (2020) A Recurrent Gain-of-Function Mutation in CLCN6, Encoding the ClC-6 Cl−/H+-Exchanger, Causes Early-Onset Neurodegeneration. American Journal of Human Genetics. doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.11.004.