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L'inibizione di Furin può attenuare COVID-19 severo, ritrovamenti di studio

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2), l'agente infettante di sindrome respiratorio acuto severo che causa la malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus, ha scoppiato nel dicembre 2019 ed ancora sta spargendosi rapido. L'organizzazione mondiale della sanità (WHO) ed altri organismi nazionali ed internazionali importanti di salute pubblica hanno marcato a caldo la diffusione del virus come pandemia mondiale, con oltre 57,1 milione di persone infettati ed oltre 1,36 milioni morti.

Mentre questa crisi di salubrità globale si evolve, gli scienziati stanno correndo per fornire la comprensione nella struttura del virus per trovare un obiettivo terapeutico che può attenuare il suo impatto su quelli con i casi severi.

Il Dott. Kara Fitzgerald, un ricercatore all'istituto per medicina funzionale negli Stati Uniti, ha spiegato il ruolo della proteasi di furin nello sviluppare la malattia severa COVID-19. Le circostanze legate ai livelli elevati di furin - compreso obesità, ipertensione e diabete - mostrano la sovrapposizione con la vulnerabilità ai moduli più severi di COVID-19. Lo studio del Dott. Fitzgerald, che è comparso nel giornale medico di Permanente, è stato pubblicato nel settembre 2020.

Che cosa è proteasi di furin?

Le proteasi descrivono un grande gruppo di diversi enzimi idrolitici. Catalizzano la proteolisi, la scomposizione delle proteine in più piccoli polipeptidi o i singoli amminoacidi.

Struttura molecolare della pepsina digestiva della proteina, enzima che riparte le proteine in più piccolo (proteasi). Credito di immagine: Raimundo79/Shutterstock.
Struttura molecolare della pepsina digestiva della proteina, enzima che riparte le proteine in più piccolo (proteasi). Credito di immagine: Raimundo79/Shutterstock.

Le proteasi egualmente svolgono i ruoli fondamentali nei trattamenti biochimici e fisiologici in tutto l'organismo.

Furin, che è stato identificato ufficialmente nel 1990, catalizza una reazione biochimica semplice - la maturazione proteolitica dei substrati del proprotein nella via secretiva. La proteasi ha un ruolo importante nell'omeostasi come pure malattie che variano dal morbo di Alzheimer e dall'antrace alla febbre di Ebola, al cancro, al diabete, all'obesità ed all'ipertensione.

Furin e COVID-19

Coronaviruses (CoVs) contiene quattro proteine strutturali, compreso la punta (s), membrana (m), busta (E) e Nucleocapsid (n). La punta, una glicoproteina trimeric dei coronaviruses, media l'associazione dei coronaviruses ai ricevitori superficie-specifici della cellula ospite.

La proteina della punta svolge un ruolo chiave nelle fasi iniziali di infezione virale, con il dominio S1 responsabile dell'associazione del ricevitore. Nel frattempo, il dominio S2 media la fusione della membrana.

La glicoproteina di S deve essere fenduta dalle proteasi delle cellule per permettere all'esposizione delle sequenze di fusione, che è necessaria per l'entrata cellulare. La natura delle proteasi delle cellule che fendono la glicoproteina di S differisce secondo il tipo di coronavirus.

Per esempio, il coronavirus di sindrome respiratorio acuto severo (SAR-CoV), glicoproteina di S uncleaved sopra la versione del virus dalle celle ma probabilmente è fenduto durante l'entrata del virus in una cella. Ciò è l'agente che era responsabile dello scoppio di SAR che si è presentato in Cina nel 2002.

Al contrario, il coronavirus respiratorio di sindrome di Medio Oriente (MERS-CoV), glicoproteina di S contiene un sito di fenditura di furin ed è elaborato dalle proteasi intracellulari sopra l'uscita dalla cella. Lo scoppio di MERS è emerso in Arabia Saudita nel 2012.

Nel frattempo, la glicoproteina del SARS-CoV-2 recentemente emergente - l'agente patogeno causativo della punta per COVID-19 - contiene un complesso di fenditura di furin (FCC). La glicoproteina modificata di S può interagire con l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), che del ricevitore della superficie delle cellule è il ricevitore specifico trovato in cellule umane, specialmente epitelio, che il virus utilizza per guadagnare l'entrata. Il dominio dell'ricevitore-associazione o dello S1 contatta con ACE2, che è facilitato tramite una fenditura di furin.

La ricerca recente ha indicato che la proteina di S di SARS-CoV-2 è fra 10 e 20 volte più probabilmente legare a ACE2 umano che la proteina di S dei coronaviruses precedenti. Ciò significa che SAR-CoV-2 è sensibilmente più contagioso sia del SAR che di MERS.

Dirottamento virale della proteasi di furin

Nello studio corrente, il Dott. Fitzgerald ha notato che SARS-CoV-2 usa il furin endogeno per fendere la proteina di S nella rete trans--Golgi subito dopo l'installazione di virion. Il meccanismo separa il furin da altre proteasi virale dirottate, che possono aumentare la patogenicità di SARS-CoV-2.

La presenza del FCC permette che il virus si sparga sistematicamente e causi le più alte tariffe della malattia e della morte severe. Furin è presente nella maggior parte dei tessuti ed altamente è espresso nei polmoni, che possono spiegare come il virus guadagna l'entrata nelle vie respiratorie e causa l'infezione.

Lo studio esplorato come il potenziale che l'infiammazione del riferimento contribuisce ad una risposta in ritardo dal sistema immunitario. Inoltre, il furin può tenere il tasto ad una migliore comprensione di perché c'è risposte immunitarie virus-iniziate e un'influenza dei comorbidities sulla severità COVID-19.

Furin e comorbidities

Gli Stati Uniti sono stati sopraffatti con la diffusione di SARS-CoV-2. Più di 1 in 3 Americani egualmente è pensato per avere malattie cardiometabolic, che sono conosciute come comorbidities a COVID-19.

Il Dott. Fitzgerald ha notato che la presenza di livelli elevati di furin veduti in questa popolazione li rende vulnerabili all'entrata SARS-CoV-2 ed alla replica. Sono più suscettibili dell'infezione con SARS-CoV-2 e più probabili da avvertire le complicazioni severe poichè si sparge rapido in tutto l'organismo.

Ulteriormente, il furin attiva parecchi peptidi che possono determinare lo sviluppo della malattia COVID-19. In primo luogo, il furin facilita il sistema dell'renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) stimolando il ricevitore del prorenin. Di conseguenza, l'angiotensina vasocostrittore è formata e l'aldosterone è secernuto, che può causare il hypokalemia.

Hypokalemia e l'interferenza dei RAAS con ACE2 sono veduti in COVID-19.

Pazienti qualche COVID-19 avvertono coagulopathy e l'ipossia, che comprende il fattore di coagulazione VIII ed il Fattore di von Willebrand. Furin è necessario nell'attivazione del fattore di coagulazione VIII.

Tutti questi meccanismi contribuiscono a sviluppare i sintomi severi di COVID-19. Ipossia severa che è un marchio di garanzia che trova nei casi severi di COVID- 19.

Obiettivo terapeutico

Furin può quindi fungere da obiettivo terapeutico per il trattamento COVID-19. L'inibizione di Furin può aiutare nella cura dei pazienti severamente malati.

L'eparina è un inibitore di furin ed ha un rapporto rischio-beneficio accettato. Da alcuni pazienti con esperienza severa COVID-19 il rischio di coagulopathy, uso dell'eparina è stato collegato per abbassare la mortalità in pazienti ospedalizzati.

Inoltre, l'ipossia induce l'espressione di furin come pure tutti e 3 i promotori del gene della PELLICCIA harbor le sedi del legame per factor-1 ipossia-viscoelastico (HIF-1). Berberine, che è un inibitore HIF-1, forse un trattamento potenziale per i pazienti COVID-19.

Infine, la modifica di stile di vita fra i pazienti ad alto rischio e quelle con i comorbidities possono contribuire a diminuire i livelli di furin e l'infiammazione del riferimento. Il mantenimento un peso e dello stile di vita sani può ostacolare l'entrata e la replica virali.

“Indirizzare i comorbidities (ed i livelli elevati associati di furin) attraverso la dieta, le modifiche di stile di vita e la gestione farmacologica è una strategia logica per la diminuzione della patogenicità COVID-19. Gli inibitori naturali e farmacologici di furin possono risultare altamente utile inibire l'entrata e la propagazione virali,„ il ricercatore conclusivo nello studio.

Journal reference:
Angela Betsaida B. Laguipo

Written by

Angela Betsaida B. Laguipo

Angela is a nurse by profession and a writer by heart. She graduated with honors (Cum Laude) for her Bachelor of Nursing degree at the University of Baguio, Philippines. She is currently completing her Master's Degree where she specialized in Maternal and Child Nursing and worked as a clinical instructor and educator in the School of Nursing at the University of Baguio.

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