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A inibição de Furin pode abrandar COVID-19 severo, achados do estudo

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), o agente infeccioso que causa a doença 2019 do coronavirus (COVID-19), estoirou em dezembro de 2019 e ainda a espalhou ràpida. A Organização Mundial de Saúde (WHO) e outros corpos nacionais e internacionais principais da saúde pública marcaram a propagação do vírus como uma pandemia mundial, com sobre 57,1 milhões de pessoas contaminados e sobre 1,36 milhões morridos.

Enquanto esta crise de saúde global evolui, os cientistas têm competido para fornecer a introspecção na estrutura do vírus para encontrar um alvo terapêutico que pudesse abrandar seu impacto naqueles com casos severos.

O Dr. Kara Fitzgerald, um pesquisador no instituto para a medicina funcional nos Estados Unidos, explicou o papel do protease do furin em desenvolver a doença COVID-19 severa. As circunstâncias amarradas aos níveis elevados do furin - incluindo a obesidade, a hipertensão, e o diabetes - mostram a sobreposição com vulnerabilidade a uns formulários mais severos de COVID-19. O estudo do Dr. Fitzgerald, que apareceu no jornal médico de Permanente, foi publicado em setembro de 2020.

Que é protease do furin?

Os Proteases descrevem um grande grupo de enzimas hydrolytic diversas. Catalisam o proteolysis, a divisão das proteínas em polipeptídeos menores ou únicos ácidos aminados.

Estrutura molecular do pepsina digestivo da proteína, enzima que divide proteínas em menor (protease). Crédito de imagem: Raimundo79/Shutterstock.
Estrutura molecular do pepsina digestivo da proteína, enzima que divide proteínas em menor (protease). Crédito de imagem: Raimundo79/Shutterstock.

Os Proteases igualmente jogam papéis essenciais nos processos bioquímicos e fisiológicos durante todo o corpo.

Furin, que foi identificado oficialmente em 1990, catalisa uma reacção bioquímica simples - a maturação proteolytic de carcaças do proprotein no caminho secretory. O protease tem um papel importante na homeostase, assim como nas doenças que variam da doença de Alzheimer e do antraz à febre de Ebola, ao cancro, ao diabetes, à obesidade, e à hipertensão.

Furin e COVID-19

Coronaviruses (CoVs) contem quatro proteínas estruturais, incluindo o ponto (s), membrana (M), envelope (e), e Nucleocapsid (N). O ponto, uma glicoproteína trimeric dos coronaviruses, negocia o emperramento dos coronaviruses aos receptors superfície-específicos de pilha de anfitrião.

A proteína do ponto joga um papel chave nas fases iniciais de infecção viral, com o domínio S1 responsável para o emperramento do receptor. Entrementes, o domínio S2 negocia a fusão da membrana.

A glicoproteína de S deve ser fendida por proteases da pilha para permitir a exposição das seqüências da fusão, que é necessário para a entrada celular. A natureza dos proteases da pilha que fendem a glicoproteína de S difere de acordo com o tipo de coronavirus.

Por exemplo, o coronavirus da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV), glicoproteína de S uncleaved em cima da liberação do vírus das pilhas mas é fendido provavelmente durante a entrada do vírus em uma pilha. Este é o agente que era responsável para a manifestação do SARS que ocorreu em China em 2002.

Ao contrário, o coronavirus respiratório da síndrome de Médio Oriente (MERS-CoV), glicoproteína de S contem um local da segmentação do furin e é processado pelos proteases intracelulares em cima da saída da pilha. A manifestação de MERS emergiu em Arábia Saudita em 2012.

Entrementes, a glicoproteína do SARS-CoV-2 recentemente emerso - o micróbio patogénico causal do ponto para COVID-19 - contem um complexo da segmentação do furin (FCC). A glicoproteína alterada de S pode interagir com a enzima deconversão 2 do receptor da superfície da pilha (ACE2), que é o receptor específico encontrado em pilhas humanas, particularmente epitélio, que o vírus utiliza para ganhar a entrada. O S1 ou o domínio receptor-obrigatório contactam com ACE2, que é facilitado por uma segmentação do furin.

A pesquisa recente mostrou que a proteína de S de SARS-CoV-2 está entre 10 e 20 vezes mais provavelmente ligar a ACE2 humano do que a proteína de S de coronaviruses precedentes. Isto significa que SAR-CoV-2 é significativamente mais infeccioso do que o SARS e o MERS.

Desvio de avião viral do protease do furin

No estudo actual, o Dr. Fitzgerald notou que SARS-CoV-2 usa o furin endógeno para fender a proteína de S na rede transporte-Golgi mesmo após o conjunto do virion. O mecanismo separa o furin de outros proteases virally sequestrados, que podem aumentar a parogenicidade de SARS-CoV-2.

A presença do FCC permite que o vírus espalhe sistematicamente e cause umas taxas mais altas de doença e de morte severas. Furin esta presente na maioria de tecidos e é expressado altamente nos pulmões, que podem explicar como o vírus ganha a entrada nas vias respiratórias e causa a infecção.

O estudo explorado como o potencial que a inflamação da linha de base contribui a uma resposta atrasada do sistema imunitário. Também, o furin pode guardarar a chave a uma compreensão melhor de porque há umas respostas imunes vírus-iniciadas e uma influência dos comorbidities na severidade COVID-19.

Furin e comorbidities

Os Estados Unidos foram oprimidos com a propagação de SARS-CoV-2. Mais de 1 em 3 americanos é pensado igualmente para ter as doenças cardiometabolic, que são sabidas como comorbidities a COVID-19.

O Dr. Fitzgerald notou que a presença de níveis elevados do furin considerados nesta população os faz vulneráveis à entrada SARS-CoV-2 e à réplica. São mais suscetíveis à contaminação com SARS-CoV-2 e mais prováveis experimentar complicações severas porque espalha ràpida durante todo o corpo.

Mais, o furin activa diversos peptides que podem conduzir a revelação da doença COVID-19. Primeiramente, o furin facilita o sistema do renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) estimulando o receptor do prorenin. Em conseqüência, o angiotensin vasoconstrictor é formado, e o aldosterone é segregado, que pode causar o hypokalemia.

Hypokalemia e a interferência dos RAAS com ACE2 são vistos em COVID-19.

Os pacientes algum COVID-19 experimentam coagulopathy e a hipóxia, que envolve o factor de coagulação VIII e o factor de von Willebrand. Furin é necessário na activação do factor de coagulação VIII.

Todos estes mecanismos contribuem a desenvolver sintomas severos de COVID-19. Hipóxia severa que é uma indicação que encontra em casos severos de COVID- 19.

Alvo terapêutico

Furin pode conseqüentemente actuar como um alvo terapêutico para o tratamento COVID-19. A inibição de Furin pode ajudar em tratar pacientes severamente doentes.

A heparina é um inibidor do furin e tem uma relação aceitada do risco-benefício. Desde alguns pacientes com experiência COVID-19 severa o risco de coagulopathy, uso da heparina foi ligado para abaixar a mortalidade em pacientes hospitalizados.

Também, a hipóxia induz a expressão do furin assim como todos os 3 promotores do gene da PELE abrigam locais obrigatórios para factor-1 hipóxia-inducible (HIF-1). Berberine, que é um inibidor HIF-1, talvez um tratamento potencial para os pacientes COVID-19.

Última, a alteração do estilo de vida entre pacientes de alto risco e aquelas com comorbidities podem ajudar a reduzir níveis do furin e inflamação da linha de base. Manter um peso e um estilo de vida saudáveis pode impedir da entrada viral e da réplica.

“Endereçar comorbidities (e níveis elevados associados do furin) através da dieta, das alterações do estilo de vida, e da gestão farmacológica é uma estratégia lógica para reduzir a parogenicidade COVID-19. Os inibidores naturais e farmacológicos do furin podem provar altamente útil inibir a entrada viral e a propagação,” o pesquisador concluído no estudo.

Journal reference:
Angela Betsaida B. Laguipo

Written by

Angela Betsaida B. Laguipo

Angela is a nurse by profession and a writer by heart. She graduated with honors (Cum Laude) for her Bachelor of Nursing degree at the University of Baguio, Philippines. She is currently completing her Master's Degree where she specialized in Maternal and Child Nursing and worked as a clinical instructor and educator in the School of Nursing at the University of Baguio.

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