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La inhibición de Furin puede atenuar COVID-19 severo, hallazgos del estudio

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el agente infeccioso de la neumonía asiática que causa la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus, explotó en diciembre de 2019 y todavía se está extendiendo rápidamente. La Organización Mundial de la Salud (WHO) y otras carrocerías nacionales e internacionales importantes de la salud pública han calificado la extensión del virus como pandémico mundial, con sobre 57,1 millones de personas de infectados y sobre 1,36 millones fallecidos.

Mientras que esta crisis de salud global se desarrolla, los científicos se han estado embalando para ofrecer discernimiento en la estructura del virus para encontrar un objetivo terapéutico que puede atenuar su impacto en ésos con los casos severos.

El Dr. Kara Fitzgerald, investigador en el instituto para el remedio funcional en los Estados Unidos, ha explicado el papel de la proteasa del furin en desarrollar la enfermedad severa COVID-19. Las condiciones atadas a los niveles elevados del furin - incluyendo obesidad, la hipertensión, y la diabetes - muestran recubrimiento con vulnerabilidad a formas más severas de COVID-19. El estudio del Dr. Fitzgerald, que apareció en el gorrón médico de Permanente, fue publicado en septiembre de 2020.

¿Cuál es proteasa del furin?

Las proteasas describen un grupo grande de enzimas hidrolíticas diversas. Catalizan proteólisis, la avería de proteínas en polipéptidos más pequeños o los únicos aminoácidos.

Estructura molecular de la pepsina digestiva de la proteína, enzima que analiza las proteínas en más pequeño (proteasa). Haber de imagen: Raimundo79/Shutterstock.
Estructura molecular de la pepsina digestiva de la proteína, enzima que analiza las proteínas en más pequeño (proteasa). Haber de imagen: Raimundo79/Shutterstock.

Las proteasas también desempeñan papeles fundamentales en los procesos bioquímicos y fisiológicos en la carrocería.

Furin, que fue determinado oficialmente en 1990, cataliza una reacción bioquímica simple - la maduración proteolítica de los substratos del proprotein en el camino secretor. La proteasa tiene un papel importante en homeostasis, así como enfermedades que colocan de enfermedad de Alzheimer y de ántrax a la fiebre de Ebola, al cáncer, a la diabetes, a la obesidad, y a la hipertensión.

Furin y COVID-19

Coronaviruses (CoVs) contiene cuatro proteínas estructurales, incluyendo el pico (s), la membrana (m), el envolvente (e), y Nucleocapsid (n). El pico, una glicoproteína trímera de coronaviruses, media el atascamiento de los coronaviruses a los receptores superficie-específicos de la célula huesped.

La proteína del pico desempeña un papel dominante en los primeros tiempos de la infección viral, con el dominio S1 responsable del atascamiento del receptor. Mientras tanto, el dominio S2 media la fusión de la membrana.

La glicoproteína de S se debe hender por las proteasas de la célula para habilitar la exposición de las series de la fusión, que es necesaria para el asiento celular. La naturaleza de las proteasas de la célula que hienden la glicoproteína de S difiere según el tipo de coronavirus.

Por ejemplo, el coronavirus de la neumonía asiática (SARS-CoV), glicoproteína de S uncleaved sobre baja del virus de las células pero se hiende probablemente durante asiento del virus en una célula. Éste es el agente que era responsable del brote del SARS que ocurrió en China en 2002.

En cambio, el coronavirus respiratorio del síndrome de Oriente Medio (MERS-CoV), glicoproteína de S contiene un sitio de la hendidura del furin y es tramitado por las proteasas intracelulares sobre la salida de la célula. El brote de MERS emergió en la Arabia Saudita en 2012.

Mientras tanto, la glicoproteína del SARS-CoV-2 nuevamente emergido - el patógeno causativo del pico para COVID-19 - contiene un complejo de la hendidura del furin (FCC). La glicoproteína modificada de S puede obrar recíprocamente con la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2), que del receptor de la superficie de la célula es el receptor específico encontrado en células humanas, determinado epitelio, que el virus utiliza para ganar el asiento. El S1 o el dominio receptor-obligatorio contacto con ACE2, que es facilitado por una hendidura del furin.

La investigación reciente ha mostrado que la proteína de S de SARS-CoV-2 está entre 10 y 20 veces más probablemente de atar a ACE2 humano que la proteína de S de coronaviruses anteriores. Esto significa que SAR-CoV-2 es más infeccioso que el SARS y MERS.

Hijacking viral de la proteasa del furin

En el estudio actual, el Dr. Fitzgerald observó que SARS-CoV-2 utiliza furin endógeno para hender la proteína de S en la red transporte-Golgi justo después del montaje del virion. El mecanismo separa furin de otras proteasas viral secuestradas, que pueden aumentar la patogenicidad de SARS-CoV-2.

La presencia de la FCC permite que el virus se extienda sistemáticamente y cause índices más altos de enfermedad y de muerte severas. Furin está presente en la mayoría de los tejidos y se expresa altamente en los pulmones, que pueden explicar cómo el virus gana el asiento en las vías respiratorias y causa la infección.

El estudio explorado cómo el potencial que la inflamación de la línea de fondo contribuye a una reacción demorada del sistema inmune. También, el furin puede llevar a cabo la llave a una mejor comprensión de porqué hay inmunorespuestas virus-iniciadas y una influencia de comorbidities en la severidad COVID-19.

Furin y comorbidities

Los Estados Unidos se han abrumado con la extensión de SARS-CoV-2. Más de 1 en 3 americanos también se piensa para tener enfermedades cardiometabolic, que se conocen como comorbidities a COVID-19.

El Dr. Fitzgerald observó que la presencia de niveles elevados del furin considerados en esta población los hace vulnerables al asiento SARS-CoV-2 y a la réplica. Son más susceptibles a la infección con SARS-CoV-2 y más probables experimentar complicaciones severas pues se extiende rápidamente en la carrocería.

Además, el furin activa varios péptidos que puedan impulsar el revelado de la enfermedad COVID-19. Primero, el furin facilita el sistema de la renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) estimulando el receptor del prorenin. Como consecuencia, se forma la angiotensina vasoconstrictor, y se secreta la aldosterona, que puede causar hypokalemia.

Hypokalemia y la interferencia de los RAAS con ACE2 se ven en COVID-19.

Los pacientes algún COVID-19 experimentan coagulopathy y la hipoxia, que implica el factor de coagulación VIII y el factor de von Willebrand. Furin se necesita en la activación del factor de coagulación VIII.

Todos estos mecanismos contribuyen a desarrollar síntomas severos de COVID-19. Hipoxia severa que es un sello que encuentra en casos severos de COVID- 19.

Objetivo terapéutico

Furin puede por lo tanto actuar como objetivo terapéutico para el tratamiento COVID-19. La inhibición de Furin puede ayudar en tratar a pacientes seriamente enfermos.

La heparina es un inhibidor del furin y tiene una índice validada de la riesgo-ventaja. Puesto que algunos pacientes con COVID-19 severo experimentan el riesgo de coagulopathy, se ha conectado el uso de la heparina de bajar mortalidad en pacientes hospitalizados.

También, la hipoxia induce la expresión del furin así como los 3 promotores del gen de la INCRUSTACIÓN abrigan los puntos de enlace para factor-1 hipoxia-inducible (HIF-1). Berberine, que es un inhibidor HIF-1, quizá un tratamiento potencial para los pacientes COVID-19.

Pasado, la modificación de la forma de vida entre pacientes de alto riesgo y ésas con comorbidities pueden ayudar a reducir niveles del furin y la inflamación de la línea de fondo. Mantener un peso y una forma de vida sanos puede obstaculizar el asiento y la réplica virales.

La “dirección de comorbidities (y de niveles elevados asociados del furin) a través de la dieta, de modificaciones de la forma de vida, y de la administración farmacológica es una estrategia lógica para reducir la patogenicidad COVID-19. Los inhibidores naturales y farmacológicos del furin pueden probar altamente útil para inhibir el asiento y la propagación virales,” el investigador concluido en el estudio.

Journal reference:
Angela Betsaida B. Laguipo

Written by

Angela Betsaida B. Laguipo

Angela is a nurse by profession and a writer by heart. She graduated with honors (Cum Laude) for her Bachelor of Nursing degree at the University of Baguio, Philippines. She is currently completing her Master's Degree where she specialized in Maternal and Child Nursing and worked as a clinical instructor and educator in the School of Nursing at the University of Baguio.

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