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Os factores inflamatórios que agravam COVID-19 podem vir do tecido adiposo

Está crescendo a evidência que o tecido adiposo joga um papel chave na agravação de COVID-19. Uma das teorias sob a investigação é que as pilhas gordas (adipocytes) actuam como um reservatório para SARS-CoV-2 e aumentam a carga viral em indivíduos obesos ou excessos de peso. Os cientistas igualmente suspeitam que durante a infecção as pilhas gordas se liberam nas substâncias da circulação sanguínea que impulsionam a reacção inflamatório provocada pelo vírus no organismo.

Estas hipóteses estão sendo investigadas por pesquisadores na universidade da Faculdade de Medicina de São Paulo (FM-USP) em Brasil sob a coordenação de Marilia Cerqueira Leite Seelaender, um professor no departamento da cirurgia clínica. Peter Ratcliffe, um professor na universidade de Oxford no Reino Unido e um dos vencedores do prémio nobel 2019 para a medicina, está colaborando.

Uma tempestade do cytokine tendo por resultado a inflamação sistemática similar à sepsia ocorre em alguns pacientes COVID-19 severos. Nós acreditamos que estes factores inflamatórios vêm do tecido adiposo. Mostrou-se que quando os adipocytes expandem demasiado, podem causar a inflamação durante todo o corpo, mesmo no cérebro.”

Marilia Cerqueira Leite Seelaender, professor no departamento da cirurgia clínica

O grupo de FM-USP analisou as amostras de tecido adiposo obtidas das autópsias dos povos que morreram de COVID-19, e igualmente dos pacientes contaminados com SARS-CoV-2 que teve que ser submetido à cirurgia da emergência no hospital da universidade para a apendicite ou as outras razões nao relativa à infecção viral. Os resultados preliminares confirmaram que o vírus pode ser encontrado nas pilhas gordas, cujas as membranas são ricas em ACE-2, o receptor principal usado pelo vírus para invadir pilhas humanas. Os pesquisadores têm para confirmar ainda que uma vez que invadiu adipocytes, pode permanece lá por muito tempo bastante replicate dentro deles.

“Vale notando que os adipocytes viscerais [situados profundamente no abdômen e em torno dos órgãos internos] têm muito mais ACE2 do que o tecido adiposo subcutâneo,” Seelaender disse. “Além, são muito mais inflamatórios. Em conseqüência, a obesidade visceral tende a ser ainda mais prejudicial tanto quanto COVID-19.”

Os resultados preliminares igualmente trouxeram à luz uma mudança no teste padrão da secreção exosome no tecido adiposo de povos contaminados. Exosomes é vesículas extracelulares, comparáveis às bolhas minúsculas, liberadas por pilhas na circulação sanguínea com as proteínas e os outros tipos de moléculas da sinalização. Este é um dos mecanismos por meio de que a informação está trocada entre tecidos diferentes enquanto o corpo se adapta às mudanças em seu ambiente.

Os alvos da pesquisa conduzida pelo grupo de FM-USP incluem a investigação se a infecção por SARS-CoV-2 faz adipocytes liberar mais exosomes que contêm factores inflamatórios. Tem mostrado até agora que o número de vesículas liberadas na circulação sanguínea aumenta certamente. Os pesquisadores analisarão agora os índices destas vesículas de circulação, assim como aquelas pilhas internas permanecendo. Igualmente planeiam investigar os caminhos inflamatórios ativados presumivelmente por estas moléculas.

“Nós supor primeiramente que como uma pessoa obtem gorda, seu tecido adiposo se torna hypoxic, significando que a pessoa tem menos oxigênio disponível. A hipóxia é própria uma causa da inflamação, assim que uma das coisas que nós queremos investigar é se COVID-19 causa a hipóxia nos adipocytes,” Seelaender disse.

Pesquisa sobre como as pilhas humanas adaptam a Ratcliffe ganhado hipóxia o Nobel com William G. Kaelin (Universidade de Harvard) e Gregg Semenza (Faculdade de Medicina de Johns Hopkins). Actualmente, seu focos do trabalho em analisar amostras de autópsia para encontrar como SARS-CoV-2 afecta o corpo carotídeo, um conjunto de quimiorreceptor e as pilhas de apoio na artéria carotídea que funcionam como um sensor do oxigênio. Quando detecta que os níveis do oxigênio do sangue são demasiado baixos, o corpo carotídeo activa as respostas que levantam o coração e taxas respiratórias.

Ratcliffe acredita que o vírus contamina o corpo carotídeo e danifica seu funcionamento, que explica porque muitos pacientes COVID-19 são lentos os reconhecer são hypoxic, especialmente porque não sentem curtos da respiração (“hipóxia silenciosa”).

O grupo de FM-USP, entrementes, está concentrando-se em um esforço para compreender o efeito da infecção no tecido adiposo. “Nós estamos analisando tudo segregado por pilhas gordas: proteínas, ácidos gordos saturados, prostaglandins [lipidos com o diverso hormona-como efeitos], microRNAs [moléculas pequenas do RNA da não-codificação que regulam a expressão genética] e exosomes,” Seelaender disse.

Os factores inflamatórios liberados pelo tecido adiposo nos pacientes COVID-19 podem ser a causa de dano ao coração, pulmões, e sistema nervoso descrito em tais pacientes, adicionou. “Nossa hipótese é que os pacientes COVID-19 obesos se submetem a um processo similar àquele observado no tecido adiposo dos pacientes com caquexia [desperdício rápido significativo da perda e do músculo de peso associado com o AIDS, a parada cardíaca e o cancro, entre outras doenças],” ela disse. “Adipocytes em indivíduos cachexic libera mais exosomes, e seus índices são alterados de modo que tenham um perfil pro-inflamatório. Nós sabemos que há uma inflamação na caquexia e na obesidade. As mentiras da diferença no tipo de mediador inflamatório liberado e os caminhos da sinalização activaram.”

Seelaender e seu grupo têm pesquisado as relações entre a caquexia e a inflamação desde 2013 com apoio de FAPESP.

Oposto mas similar

Em um artigo publicado nos avanços do jornal na nutrição, Seelaender e seu grupo discutem como o estado nutritivo pode influenciar a resposta de um paciente a COVID-19. De acordo com os autores, a obesidade e a má nutrição - incluindo a caquexia e o sarcopenia (perda de massa do músculo esqueletal associada com o envelhecimento) - podem danificar a resposta imune e impedir que o organismo combata a infecção viral.

“As pilhas imunes exigem mais energia durante um processo infeccioso, especialmente se o corpo toma uns muitos tempos o superar. Seu metabolismo precisa de mudar de modo que possam multiplicar ràpida, mas em um organismo desnutrido, esta não é possível. Durante uma infecção o número de T-linfócitos em um indivíduo subnutrido é muito menor do que em um indivíduo [bem-nutrido] eutrophic,” Seelaender disse.

Além disso, continuou, organismos desnutridos sofre da atrofia dos órgãos lymphoid (especialmente medula, thymus e nós de linfa), em que os linfócitos são produzidos e alcançam a maturidade. Em conseqüência, o número de pilhas de circulação da defesa diminui. As experiências com animais igualmente mostraram que um organismo que sofre da má nutrição toma mais por muito tempo para eliminar vírus.

A “gordura pode ser um problema quando é excessivo ou insuficiente. Porém paradoxal pode parecer, ambos os extremos são perigosos,” ela explicaram. “O tecido adiposo segrega o leptin, uma hormona que regule o metabolismo do T-linfócito. A sinalização do Leptin cai em um corpo com muito dietético. Excessivamente - altamente gordo faz pilhas menos sensível ao leptin, assim que a quantidade de elevações liberadas leptin agudamente.”

Envelhecer afecta diversos dos factores mencionados por Seelaender. O sistema imunitário torna-se menos responsivo. A massa do músculo esqueletal encolhe-se, a gordura visceral aumenta, e a proporção entre a massa magra e gorda agrava-se.

A “perda de massa magra pode agravar o resultado de doenças crônicas e agudas em uns povos mais idosos. O músculo é um reservatório de carcaça da energia [ácidos aminados] que possa ser mobilizado na época da necessidade, como durante uma infecção,” disse. “É por isso é importante forçar que não apenas a adiposidade mas igualmente a relação em massa carne sem gordura-à-gorda é um problema nos pacientes COVID-19. Se uma pessoa tem muito gordo e pouco músculo, é mais ruim do que se têm muita gordura mas uma boa condição muscular.”

Source:
Journal reference:

Silverio, R., et al. (2020) Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Nutritional Status: The Missing Link?. Advances in Nutrition. doi.org/10.1093/advances/nmaa125.