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Les défectuosités héritées d'ADN entraînent le cancer épidermoïde dans les chevreaux avec l'anémie de Fanconi

Médecins et scientifiques à la technologie neuve de cellule souche utilisée par centre médical d'hôpital pour enfants de Cincinnati pour régénérer et étudier la peau vivante de patient-détail dans le laboratoire, leur donnant une fin précise vers le haut de vue de la façon dont les défectuosités héritées d'ADN entraînent les dégâts de peau et le cancer épidermoïde mortel chez les enfants et des jeunes adultes avec l'anémie de Fanconi (FA).

Enregistrant leurs découvertes dans la cellule souche de cellules de tourillon, les chercheurs maintenant emploient les modèles complexes du laboratoire 3D de l'épiderme patient de fa - et le petit groupe biologique amélioré qu'ils fournissent - à l'écran pour les médicaments qui pourraient ralentir ou arrêtent la progression de la maladie.

Les auteurs d'étude expliquent que la cheminée humaine neuve cellule-a dérivé des modèles de tissu surmontent des limitations inhérentes en étudiant la maladie humaine chez les souris, donnant à des chercheurs un outil novateur pour résoudre finalement ce qui a été un mystère moléculaire de longue date et dangereux.

Le cancer épidermoïde est un problème de santé global, et l'instabilité d'ADN chez les enfants avec l'anémie de Fanconi les rend extrêmement susceptibles. À la différence de la population globale, les carcinomes de cellules squamous qui surgissent dans la tête, le col, les régions anogenital, et la peau des enfants et des jeunes adultes avec le fa tendent à être exceptionnellement agressifs et mortels. »

Susanne Wells, PhD, investigateur principal d'étude et biologiste de cancer, le cancer des enfants de Cincinnati et l'institut de hémopathies

Les demandes de règlement sont procurables pour le fa, mais Wells a expliqué qu'elles viennent avec des effets secondaires à cause de la façon dont la maladie fonctionne.

« Nous avons besoin de traitements efficaces, mais le recensement des conséquences moléculaires et cellulaires des mutations géniques de fa a été difficile parce que les modèles de souris ne récapitulent pas entièrement la maladie humaine.

Heureusement, nos modèles bioengineered de 3D l'épiderme qu'humain nous aident surmontent ceci, » a dit Wells, qui est également directeur du programme épithélial de carcinogenèse et de cellule souche.

Une voie à l'instabilité d'ADN

Le fa est un trouble hérité provoqué par la perte de mutations de fonctionnement dans plus de 20 gènes en cellules reproductrices humaines (de lignée germinale). Habituellement, la voie de fa joue un rôle majeur dans la structure et le fonctionnement normaux de peau. Et bien que toutes les cellules contiennent l'ADN réticulé, les machines défectueuses de réparation de l'ADN dans les gens avec le fa entraînent l'accumulation de réticulations défectueuses. Ceci effectue les chevreaux avec à instabilité encline de fa ADN, l'aplasie médullaire, et le cancer.

Les chercheurs sur l'étude actuelle expliquent ce rôle majeur dans leurs caractéristiques plus récentes. Ils ont effectué un petit test clinique réglé pour expliquer que les patients présentant des mutations de fa sont les dégâts plus enclins de peau et formation de soufflures du stress environnemental.

Le test, approuvés par la table d'examen institutionnelle, la pression modérée de application impliquée des enfants de Cincinnati aux armes des enfants et des jeunes adultes avec le fa et à un groupe témoin sans fa.

Les personnes avec le fa ont développé des ampoules de peau beaucoup plus rapidement si comparées aux personnes au groupe témoin non-FA, proposant la fragilité intrinsèque de peau dans cette population.

Imitation du procédé de développement de la nature

Pour suivre le développement biologique des vulnérabilités épidermiques chez les enfants avec le fa, le tissu donné de peau a été employé pour produire des cellules souche pluripotent patient-dérivées (PSCs). Les PCS prennent des traits comme embryonnaire et peuvent former n'importe quel genre de tissu dans le fuselage.

Les cellules souche de patient-détail dans cette étude ont hébergé les mutations géniques de fa, qui afin de la comparaison directe pourraient être rectifiées par des chercheurs employant un système inductible.

Les PCS alors ont été biochimiquement convertis en cellules épidermiques de cheminée et d'ancêtre, le stade de développement auxquelles des mutations de fa commencent habituellement à perturber le fonctionnement de peau.

Des cellules épidermiques de cheminée et d'ancêtre ont été alors employées pour produire des radeaux organotypic appelés de peau des modèles 3D épidermiques complexes, qui ont également hébergé des mutations de fa une fois laissés non corrigé.

Les tissus de patient-détail de fa avaient diminué des jonctions de cellule-à-cellule, liens biologiques de clavette importants pour peler la formation et le fonctionnement, avec d'autres moléculaire et anomalies de structure.

Ces défectuosités traduites en formation de soufflures accélérée de la peau après la tension mécaniquement induite, qui règle hors des procédés de la maladie qui peuvent progresser dans le cancer. La fragilité de peau dans le fa pourrait également promouvoir le cancer par l'intermédiaire de l'exposition élevée du fuselage aux carcinogènes dans l'environnement externe.

Selon le premier auteur de l'étude, Sonya Ruiz-Torres, PhD, un camarade dans le laboratoire de Wells, les chercheurs continuent leur projet.

Puisque l'étude a été limitée par un nombre restreint de patients, les chercheurs produisent des radeaux organotypic humains de la peau 3D pour étudier un choix plus large de gens avec des mutations de fa.

Ceci devrait donner à des scientifiques un regard plus complet à différents procédés de la maladie de mutation génique de fa, comprennent comment ceux-ci introduisent le cancer épidermoïde, et aident l'avance le choc clinique potentiel de leur travail.

Source:
Journal reference:

Ruiz-Torres, S., et al. (2020) Inherited DNA Repair Defects Disrupt the Structure and Function of Human Skin. Cell Stem Cell. doi.org/10.1016/j.stem.2020.10.012.