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I difetti ereditati del DNA causano il carcinoma spinocellulare in capretti con l'anemia di Fanconi

Medici e scienziati tecnologia della cellula staminale usata centro medico dell'ospedale pediatrico di Cincinnati a nuova per rigenerare e studiare interfaccia paziente-specifica vivente in laboratorio, dante loro una fine precisa visualizzazione alta di come danno ereditato dell'interfaccia di causa di difetti del DNA e carcinoma spinocellulare micidiale in bambini ed in giovani adulti con l'anemia di Fanconi (FA).

Riferendo i loro risultati nella cellula staminale delle cellule del giornale, i ricercatori ora stanno usando i modelli complessi del laboratorio 3D dell'epidermide paziente di FA - ed il dettaglio che biologico migliorato forniscono - allo schermo per le droghe che potrebbero rallentare o fermano la progressione di malattia.

Gli autori di studio spiegano che il nuovo gambo umano cella-ha derivato i modelli del tessuto sormonta le limitazioni inerenti quando studia la malattia umana in mouse, danti a ricercatori uno strumento innovatore definitivo per risolvere che cosa è stato un mistero molecolare di lunga durata e pericoloso.

Il carcinoma spinocellulare è un problema sanitario globale e l'instabilità del DNA in bambini con l'anemia di Fanconi li rende estremamente suscettibili. A differenza della popolazione in genere, i carcinoma di cellule squamose che sorgono nella testa, il collo, le regioni anogenital e l'interfaccia di bambini e di giovani adulti con il FA tendono ad essere insolitamente aggressivi ed estremamente.„

Susanne Wells, PhD, studia il biologo del Cancro e del ricercatore principale, il Cancro dei bambini di Cincinnati ed istituto delle malattie del sangue

I trattamenti sono disponibili per il FA, ma Wells ha spiegato che vengono con gli effetti secondari a causa di come la malattia funziona.

“Abbiamo bisogno di efficaci trattamenti, ma identificare le conseguenze molecolari e cellulari delle mutazioni genetiche di FA è stata difficile perché i modelli del mouse completamente non ricapitolano la malattia umana.

Fortunatamente, i nostri modelli bioengineered di 3D che l'epidermide umana sta aiutandoci sormontano questo,„ ha detto Wells, che è egualmente Direttore del programma epiteliale della cellula staminale e di carcinogenesi.

Una via ad instabilità del DNA

Il FA è un disordine ereditato causato da perdita di mutazioni di funzione dentro oltre 20 geni in celle riproduttive umane (di germline). Solitamente, la via di FA svolge un ruolo importante nella struttura e nella funzione normali dell'interfaccia. E sebbene tutte le celle contengano il DNA unito con legami atomici incrociati, il macchinario difettoso della riparazione del DNA nella gente con il FA causa la capitalizzazione dei legami incrociati difettosi. Ciò fa i capretti con ad instabilità incline del DNA di FA, l'errore del midollo osseo ed il cancro.

I ricercatori sullo studio corrente dimostrano questo ruolo importante nei loro dati più recenti. Hanno effettuato una piccola prova clinica controllata per dimostrare che i pazienti con le mutazioni di FA sono a danno più incline dell'interfaccia e produrre delle bolle dallo stress ambientale.

La prova, approvate dal comitato d'esame istituzionale dei bambini di Cincinnati, addetto applicare pressione moderata alle armi dei bambini e di giovani adulti al FA e ad un gruppo di controllo senza FA.

Le persone con interfaccia sviluppata FA produce delle bolle su molto più velocemente una volta confrontate alle persone nel gruppo di controllo non FA, suggerente la fragilità intrinseca dell'interfaccia in questa popolazione.

Imitazione del trattamento inerente allo sviluppo della natura

Per tenere la carreggiata lo sviluppo biologico delle vulnerabilità epidermiche in bambini con il FA, il tessuto donato dell'interfaccia è stato usato per generare le cellule staminali pluripotent paziente-derivate (PSCs). Gli PSCs intraprendono i tratti del tipo di embrionale e possono formare qualunque genere di tessuto nell'organismo.

Le cellule staminali paziente-specifiche in questo studio harbored le mutazioni genetiche di FA, che ai fini del confronto diretto potrebbero essere corrette dai ricercatori che usando un sistema viscoelastico.

Gli PSCs poi biochimicamente sono stati convertiti in celle epidermiche del progenitore e del gambo, la fase inerente allo sviluppo a cui mutazioni di FA comincia solitamente ad interrompere la funzione dell'interfaccia.

Le celle epidermiche del progenitore e del gambo poi sono state usate per generare i modelli epidermici complessi 3D chiamati zattere organotypic dell'interfaccia, che egualmente harbored le mutazioni di FA una volta lasciate non riveduto.

I tessuti paziente-specifici di FA avevano diminuito le giunzioni della cella--cella, connessioni biologiche di tasto importanti pelare la formazione e la funzione, insieme ad altri difetti molecolari e strutturali.

Questi difetti tradotti in vescica accelerata dell'interfaccia dopo che sforzo meccanicamente indotto, che provoca i trattamenti di malattia che possono progredire in cancro. La fragilità dell'interfaccia nel FA ha potuto anche promuovere il cancro via l'esposizione elevata dell'organismo agli agenti cancerogeni nell'ambiente esterno.

Secondo il primo autore dello studio, Sonya Ruiz-Torres, il PhD, un collega nel laboratorio di Wells, i ricercatori sta continuando il loro progetto.

Poiché lo studio è stato limitato da un piccolo numero di pazienti, i ricercatori stanno generando le zattere organotypic umane dell'interfaccia 3D per studiare una più vasta gamma di gente con le mutazioni di FA.

Ciò dovrebbe dare a scienziati uno sguardo più completo ai trattamenti differenti di malattia di mutazione genetica di FA, capisce come queste promuovono il carcinoma spinocellulare ed aiuta l'avanzamento l'impatto clinico potenziale del loro lavoro.

Source:
Journal reference:

Ruiz-Torres, S., et al. (2020) Inherited DNA Repair Defects Disrupt the Structure and Function of Human Skin. Cell Stem Cell. doi.org/10.1016/j.stem.2020.10.012.