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Los defectos heredados de la DNA causan el carcinoma de células escamosas en cabritos con la anemia de Fanconi

Médicos y científicos en tecnología usada de la célula madre del centro médico del hospital de niños de Cincinnati la nueva para regenerar y para estudiar la piel paciente-específica viva en el laboratorio, dándoles un cierre exacto encima de la vista de cómo los defectos heredados de la DNA causan daño de la piel y el carcinoma de células escamosas mortal en niños y adultos jovenes con la anemia de Fanconi (FA).

Denunciando sus conclusión en la célula madre de la célula del gorrón, los investigadores ahora están utilizando los modelos complejos del laboratorio 3D de la epidermis paciente del FA - y el detalle biológico aumentado que ofrecen - a la pantalla para las drogas que podrían reducirse o paran la progresión de la enfermedad.

Los autores del estudio explican que el nuevo vástago humano célula-derivó modelos del tejido vence limitaciones inherentes al estudiar enfermedad humana en los ratones, dando a investigadores una herramienta innovadora finalmente para resolver cuál ha sido un misterio molecular prolongado y peligroso.

El carcinoma de células escamosas es un problema de salud global, y la inestabilidad de la DNA en niños con la anemia de Fanconi los hace extremadamente susceptibles. A diferencia de la población en general, los carcinomas de célula squamous que se presentan en la culata de cilindro, el cuello, las regiones anogenital, y la piel de niños y de adultos jovenes con el FA tienden a ser inusualmente agresivos y muerto.”

Susana Wells, doctorado, estudia al biólogo del investigador principal y del cáncer, el cáncer de los niños de Cincinnati e instituto de las enfermedades de sangre

Los tratamientos están disponibles para el FA, pero Wells explicó que vienen con efectos secundarios debido a cómo la enfermedad trabaja.

“Necesitamos tratamientos efectivos, pero determinar las consecuencias moleculares y celulares de las mutaciones de gen del FA ha sido difícil porque los modelos del ratón no recapitulan completo enfermedad humana.

Afortunadamente, nuestros modelos bioengineered de 3D que la epidermis humana nos está ayudando vencen esto,” dijo a Wells, que es también director del programa epitelial de la carcinogénesis y de la célula madre.

Un camino a la inestabilidad de la DNA

El FA es un desorden heredado causado por la baja de las mutaciones de la función hacia adentro sobre 20 genes en células reproductivas humanas (del germline). Generalmente, el camino del FA desempeña un papel importante en estructura normal y la función de la piel. Y aunque todas las células contengan la DNA reticulada, la maquinaria defectuosa de la reparación de la DNA en gente con el FA causa la acumulación de reticulaciones defectuosas. Esto hace a cabritos con inestabilidad de la DNA del FA, falla de la médula, y cáncer propensos.

Los investigadores en el estudio actual demuestran este papel importante en sus datos más recientes. Conducto una pequeña prueba clínica controlada para demostrar que los pacientes con mutaciones del FA son un daño más propenso de la piel y el ampollar de la tensión ambiental.

El la prueba, aprobadas por el comité examinador institucional de los niños de Cincinnati, implicado el aplicar de la presión moderada a las armas de niños y de adultos jovenes con el FA y a un grupo de mando sin el FA.

Los individuos con el FA desarrollaron las ampollas de la piel mucho más rápidamente cuando estaban comparados a los individuos en el grupo de mando no-FA, sugiriendo fragilidad intrínseca de la piel en esta población.

Imitar el proceso de desarrollo de la naturaleza

Para rastrear el revelado biológico de vulnerabilidades epidérmicas en niños con el FA, el tejido donado de la piel fue utilizado para generar a las células madres pluripotent paciente-derivadas (PSCs). Los PSCs toman conectado embrionario-como rasgos y pueden formar cualquier clase de tejido en la carrocería.

Las células madres paciente-específicas en este estudio abrigaron las mutaciones de gen del FA, que con el fin de la comparación directa se podrían corregir por los investigadores que usaban un sistema inducible.

Los PSCs entonces bioquímico fueron convertidos en las células epidérmicas del vástago y del progenitor, el escenario de desarrollo en las cuales las mutaciones del FA comienza generalmente a romper la función de la piel.

Las células epidérmicas del vástago y del progenitor entonces fueron utilizadas para generar los modelos epidérmicos complejos 3D llamados los balsas organotypic de la piel, que también abrigaron mutaciones del FA cuando estaban idos sin corregir.

Los tejidos paciente-específicos del FA habían disminuido las uniones de la célula-a-célula, conexiones biológicas de la llave importantes pelar la formación y la función, así como otros defectos moleculares y estructurales.

Estos defectos traducidos a ampollar acelerado de la piel después de que tensión mecánicamente inducida, que fija de los procesos de la enfermedad que pueden progresar en cáncer. La fragilidad de la piel en el FA pudo también ascender el cáncer vía la exposición elevada de la carrocería a los agentes carcinógenos en el ambiente externo.

Según el primer autor del estudio, Sonya Ruiz-Torres, doctorado, persona en el laboratorio de Wells, los investigadores está continuando su proyecto.

Porque el estudio fue limitado por una pequeña cantidad de pacientes, los investigadores están generando balsas organotypic humanos de la piel 3D para estudiar a una gama más amplia de personas con mutaciones del FA.

Esto debe dar a científicos una mirada más completa en diversos procesos de la enfermedad de la mutación de gen del FA, entiende cómo éstos ascienden el carcinoma de células escamosas, y ayuda a avance el impacto clínico potencial de su trabajo.

Source:
Journal reference:

Ruiz-Torres, S., et al. (2020) Inherited DNA Repair Defects Disrupt the Structure and Function of Human Skin. Cell Stem Cell. doi.org/10.1016/j.stem.2020.10.012.