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L'étude de Penn ouvre la trappe pour laisser des cellules de T de VÉHICULE atteindre le micro-environnement de tumeur

Le labyrinthe des vaisseaux sanguins brouillés dans le micro-environnement de tumeur reste l'un des blocus les plus durs pour que les traitements cellulaires pénètrent et pour traitent des tumeurs solides. Maintenant, dans aujourd'hui en ligne publié d'étude neuve dans le cancer de nature, les chercheurs de médicament de Penn ont trouvé que cela la combinaison du traitement à cellule T de récepteur (CAR) chimérique d'antigène avec du médicament de l'inhibiteur PAK4 a permis aux cellules conçues de faire une brèche leur voie dans et d'attaquer la tumeur, menant à la survie sensiblement améliorée chez les souris.

Les chercheurs découverts dans des expériences de laboratoire que la vascularisation dans des tumeurs solides est pilotée par la reprogrammation génétique des cellules endothéliales de tumeur--quelle ligne les parois des vaisseaux sanguins--entraîné par une enzyme connue sous le nom de PAK4. Assommant ces vascularity anormal réduit de tumeur d'enzymes et infiltration à cellule T améliorée et immunothérapies à cellule T de VÉHICULE dans des modèles de souris du glioblastome (GBM), l'équipe de Penn trouvée. GBM, le type le plus courant et le plus agressif de cancer du cerveau diagnostiqué dans plus de 22.000 Américains chaque année, est connu pour son vascularity important et anormal et être immunologiquement « rhume. »

La réaction dans le patient de GBM des traitements à cellule T de VÉHICULE est universellement mauvaise parce que les cellules de T de VÉHICULE ont un problème entrer dans la tumeur. Notre étude prouve qu'arrêter cette reprogrammation génétique de cellule endothéliale avec un inhibiteur PAK4 peut aider ouvert la trappe pour laisser les deux cellules de T et cellules de T conçues atteindre la tumeur pour réaliser leur fonction. »

Ventilateur de YI, Ph.D., auteur supérieur, professeur agrégé de l'oncologie de radiothérapie, École de Médecine de Perelman à l'Université de Pennsylvanie

D'abord, l'équipe a exécuté une analyse d'examen critique de la taille kinome de plus de 500 kinases, ou les enzymes, qui règlent l'activation de vaisseau sanguin en cellules endothéliales humaines des patients de GBM. Ils ont constaté que PAK4, qui a été précédemment montré comme gestionnaire d'accroissement des tumeurs solides, était le coupable. Frappant cette enzyme à l'extérieur en cellules endothéliales de GBM avec du médicament, elles ont trouvé, expression remise des protéines d'adhérence qui sont importantes pour le recrutement des cellules immunitaires et de l'infiltration à cellule T stimulée dans les tumeurs. Notamment, démanteler PAK4 a changé de vitesse la morphologie des cellules endothéliales, d'une apparence fusiforme à un pavé rond caractéristique dans GBM, indiquant une formation moins chaotique des vaisseaux sanguins. En d'autres termes, il « a normalisé » le micro-environnement.

Ensuite, dans un modèle de souris de GBM, ils ont trouvé cela les malformations vasculaires PAK4 réduites inhibantes, l'infiltration à cellule T améliorée, et la croissance tumorale inhibée chez les souris. Approximativement 80 pour cent de souris PAK4 knockout ont survécu pour au moins pendant 60 jours après que l'expérience a été mise fin, alors que toutes les souris de type sauvage sont mortes dans les 40 jours après implantation de tumeur.

Une autre expérience avec un traitement à cellule T EGFRvIII-dirigé de VÉHICULE et un inhibiteur PAK4 a montré des presque 80 pour cent de réduction dans la croissance tumorale comparée aux souris qui seulement ont eu le traitement du VÉHICULE T pendant cinq jours après l'infusion. Notamment, presque 40 pour cent des souris dans le groupe de thérapie combiné survivaient toujours même lorsque toutes les souris dans les autres groupes étaient mortes pendant 33 jours après implantation de tumeur.

La désignation d'objectifs de PAK4 peut fournir une opportunité unique de réfectionner le micro-environnement de tumeur, fournissez aussi bien une opportunité indispensable d'améliorer l'immunothérapie du cancer cellulaire de T pour des tumeurs solides, les auteurs ont dit. Les découvertes supportent également l'idée que la standardisation de récipient par l'inhibition PAK4 peut améliorer la distribution de médicament et réduire la privation de l'oxygène connue sous le nom d'hypoxie, menant aux réactions améliorées de tumeur au traitement, à la radiothérapie et à la chimiothérapie visés.

« À notre connaissance, nous sommes les premiers pour montrer comment nous pouvons reprogrammer le micro-environnement vasculaire de totalité avec un inhibiteur PAK4 et introduire le traitement cellulaire, » Fan avons dit. « D'une manière primordiale, ceci peut non seulement être limité aux tumeurs cérébrales ; il pourrait potentiellement être employé pour tous les types, y compris le sein, pancréatique, et d'autres, parce que la malformation vasculaire est un trait commun pour presque chaque tumeur solide. »