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Lo studio di Penn apre la porta per lasciare le celle di T dell'AUTOMOBILE raggiungere il microenvironment del tumore

Il labirinto dei vasi sanguigni mischiati nel microenvironment del tumore rimane uno dei blocchi più duri affinchè le terapie cellulari penetri e per trattare i tumori solidi. Ora, in un oggi online pubblicato nuovo studio nel Cancro della natura, i ricercatori della medicina di Penn hanno trovato quello combinare la terapia a cellula T del ricevitore (CAR) chimerico dell'antigene con una droga dell'inibitore PAK4 ha permesso che le celle costruite perforassero il loro modo da parte a parte ed attaccassero il tumore, piombo alla sopravvivenza significativamente migliorata in mouse.

I ricercatori scoperti negli esperimenti del laboratorio che il vascularization in tumori solidi è guidato dal riprogrammare genetico delle celle endoteliali del tumore--quale riga le pareti dei vasi sanguigni--causato da un enzima conosciuto come PAK4. Tramortire quell'enzima ha diminuito la vascolarità anormale del tumore ed ha migliorato l'infiltrazione a cellula T e le immunoterapie a cellula T dell'AUTOMOBILE nei modelli del mouse di glioblastoma (GBM), il gruppo di Penn trovato. GBM, il tipo più comune e più aggressivo di tumore al cervello diagnosticato in più di 22.000 Americani ogni anno, è conosciuto per la sua vascolarità prominente ed anormale ed essere immunologicamente “il freddo.„

La risposta nel paziente di GBM dalle terapie a cellula T dell'AUTOMOBILE è universalmente povera perché le celle di T dell'AUTOMOBILE hanno un problema entrare nel tumore. Il nostro studio indica che spegnere questo riprogrammare genetico delle cellule endoteliali con un inibitore PAK4 può aiutare aperto la porta per lasciare entrambe le celle di T e le celle di T costruite raggiungere il tumore per fare il loro processo.„

Ventilatore di Yi, Ph.D., autore senior, professore associato di oncologia di radiazione, scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania

In primo luogo, il gruppo ha eseguito un'analisi di selezione kinome di ampiezza di più di 500 chinasi, o gli enzimi, che regolamentano l'attivazione del vaso sanguigno in celle endoteliali umane dai pazienti di GBM. Hanno trovato che PAK4, che precedentemente è stato indicato come driver della crescita in tumori solidi, era il colpevole. Battendo quell'enzima fuori in celle endoteliali di GBM con una droga, hanno trovato, espressione riparata delle proteine di aderenza che sono importanti per l'assunzione delle celle immuni e dell'infiltrazione a cellula T stimolata nei tumori. Considerevolmente, abbattere PAK4 ha spostato la morfologia endoteliale delle cellule, da un aspetto fusiforme ad un ciottolo caratteristico in GBM, indicante una formazione meno caotica di vasi sanguigni. Cioè “ha normalizzato„ il microenvironment.

Dopo, in un modello del mouse di GBM, hanno trovato quello le anomalie vascolari diminuite PAK4 d'inibizione, infiltrazione a cellula T migliore e la crescita inibita del tumore nei mouse. Circa 80 per cento dei mouse knockout PAK4 sono sopravvissuto a per almeno i 60 giorni dopo che l'esperimento è stato terminato, mentre tutti i mouse selvaggio tipi sono morto nei 40 giorni dopo impianto del tumore.

Un altro esperimento con una terapia a cellula T EGFRvIII-diretta dell'AUTOMOBILE e un inibitore PAK4 ha mostrato i quasi 80 per cento di riduzione nella crescita del tumore confrontata ai mouse che hanno avuti soltanto terapia dell'AUTOMOBILE T i cinque giorni dopo l'infusione. Considerevolmente, quasi 40 per cento dei mouse nel gruppo di terapia di combinazione ancora sono sopravvissuto a anche quando tutti mouse negli altri gruppi erano morto i 33 giorni dopo impianto del tumore.

L'ottimizzazione del PAK4 può fornire un'opportunità unica di ricondizionare il microenvironment del tumore, pure fornisca un'opportunità tanto necessaria di migliorare all'l'immunoterapia basata a cella del cancro di T per i tumori solidi, gli autori hanno detto. I risultati egualmente supportano l'idea che la normalizzazione dell'imbarcazione tramite inibizione PAK4 può migliorare la consegna della droga e diminuire la privazione dell'ossigeno conosciuta come ipossia, piombo alle risposte migliori del tumore alla terapia, alla radiazione ed alla chemioterapia mirate a.

“A nostra conoscenza, siamo i primi per mostrare come possiamo riprogrammare il microenvironment vascolare di tutto con un inibitore PAK4 e promuovere la terapia cellulare,„ Fan abbiamo detto. “D'importanza, questo può non solo essere limitato ai tumori cerebrali; potrebbe potenzialmente essere usato per tutti i tipi, compreso il petto, pancreatico ed altri, perché l'anomalia vascolare è una caratteristica comune per quasi ogni tumore solido.„