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O estudo de Penn abre a porta para deixar pilhas de T do CARRO alcançar o microambiente do tumor

O labirinto de vasos sanguíneos misturados no microambiente do tumor permanece um dos bloqueios os mais resistentes para que as terapias celulares penetrem e tratem tumores contínuos. Agora, estudo novo em hoje em linha publicado no cancro da natureza, os pesquisadores da medicina de Penn encontraram isso combinar a terapia de célula T do receptor (CAR) quiméricoe do antígeno com uma droga do inibidor PAK4 permitiu que as pilhas projetadas perfurassem sua maneira completamente e atacassem o tumor, conduzindo à sobrevivência significativamente aumentada nos ratos.

Os pesquisadores descobertos em experiências do laboratório que o vascularization em tumores contínuos está conduzido reprogramming genético de pilhas endothelial do tumor--que linha as paredes de vasos sanguíneos--causado por uma enzima conhecida como PAK4. Bater para fora essa enzima reduziu o vascularity anormal do tumor e melhorou a infiltração de célula T e imunoterapias de célula T do CARRO em modelos do rato do glioblastoma (GBM), equipe de Penn encontrada. GBM, o tipo o mais comum e o mais agressivo de cancro cerebral diagnosticado em mais de 22.000 americanos cada ano, são sabidos para seu vascularity proeminente e anormal e ser imunològica “frio.”

A resposta no paciente de GBM das terapias de célula T do CARRO é universal deficiente porque as pilhas de T do CARRO têm um problema obter no tumor. Nosso estudo mostra que desligar este reprogramming genético da pilha endothelial com um inibidor PAK4 pode ajudar aberto a porta para deixar ambas as pilhas de T e pilhas de T projetadas alcançar o tumor para fazer seu trabalho.”

Ventilador de Yi, Ph.D., autor superior, professor adjunto da oncologia da radiação, Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia

Primeiramente, a equipe executou uma análise de selecção kinome-larga de mais de 500 quinase, ou as enzimas, que regulam a activação do vaso sanguíneo em pilhas endothelial humanas dos pacientes de GBM. Encontraram que PAK4, que tem sido mostrado previamente como um motorista do crescimento em tumores contínuos, era o culpado. Batendo essa enzima para fora em pilhas endothelial de GBM com uma droga, encontraram, expressão restaurada das proteínas da adesão que são importantes para o recrutamento de pilhas imunes e da infiltração de célula T estimulada nos tumores. Notàvel, bater para baixo PAK4 deslocou a morfologia das pilhas endothelial, de uma aparência eixo-dada forma a uma pedra característica em GBM, indicando uma formação menos caótica de vasos sanguíneos. Ou seja “normalizou” o microambiente.

Em seguida, em um modelo do rato de GBM, encontraram aquele anomalias vasculares reduzidas PAK4 de inibição, infiltração de célula T melhorada, e crescimento inibido do tumor nos ratos. Aproximadamente 80 por cento de ratos do KO PAK4 sobreviveram no mínimo 60 dias depois que a experiência foi terminada, visto que todo o selvagem-tipo ratos morreu no prazo de 40 dias após a implantação do tumor.

Uma outra experiência com uma terapia de célula T EGFRvIII-dirigida do CARRO e um inibidor PAK4 mostrou uns quase 80 por cento da redução no crescimento do tumor comparado aos ratos que tiveram somente a terapia do CARRO T cinco dias após a infusão. Notàvel, quase 40 por cento dos ratos no grupo da terapia da combinação ainda sobreviveram mesmo quando todos os ratos nos outros grupos tinham morrido 33 dias após a implantação do tumor.

Visar PAK4 pode fornecer uma oportunidade original de recondicionar o microambiente do tumor, forneça também uma oportunidade tão necessária de melhorar a imunoterapia baseado em celulas do cancro de T para tumores contínuos, os autores disseram. Os resultados igualmente apoiam a ideia que a normalização da embarcação pela inibição PAK4 pode melhorar a entrega da droga e reduzir a privação do oxigênio conhecida como a hipóxia, conduzindo às respostas melhoradas do tumor à terapia, à radiação e à quimioterapia visadas.

“Ao nosso conhecimento, nós somos os primeiros para mostrar como nós podemos reprogram o microambiente vascular do todo com um inibidor PAK4 e promover a terapia celular,” Ventilador dissemos. “Importante, isto não pode somente ser limitado aos tumores cerebrais; poderia potencial ser usado para todos os tipos, incluindo o peito, pancreático, e o outro, porque a anomalia vascular é uma característica comum para quase cada tumor contínuo.”