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El estudio de Penn abre la puerta para permitir las células de T del VEHÍCULO alcanzar el microambiente del tumor

El laberinto de los vasos sanguíneos embarullados en el microambiente del tumor sigue siendo uno de los bloqueos más resistentes para que las terapias celulares penetren y traten tumores sólidos. Ahora, en un hoy en línea publicado nuevo estudio en cáncer de la naturaleza, los investigadores del remedio de Penn encontraron eso combinar terapia quimérica del linfocito T (CAR) del receptor del antígeno con una droga del inhibidor PAK4 permitió que las células dirigidas perforaran su manera a través y atacaran el tumor, llevando a la supervivencia importante aumentada en ratones.

Los investigadores descubiertos en experimentos del laboratorio que el vascularization en tumores sólidos es impulsado por la reprogramación genética de las células endoteliales del tumor--qué línea las paredes de los vasos sanguíneos--causado por una enzima conocida como PAK4. Eliminar esa enzima redujo vascularity anormal del tumor y perfeccionó inmunoterapias del linfocito T de la infiltración y del VEHÍCULO del linfocito T en los modelos del ratón del glioblastoma (GBM), las personas de Penn encontradas. GBM, el tipo más común y más agresivo de cáncer de cerebro diagnosticado en más de 22.000 americanos cada año, se sabe para su vascularity prominente y anormal y ser inmunológico “frío.”

La reacción en paciente de GBM de terapias del linfocito T del VEHÍCULO es universal pobre porque las células de T del VEHÍCULO tienen un problema el conseguir en el tumor. Nuestro estudio muestra que apagar esta reprogramación genética de la célula endotelial con un inhibidor PAK4 puede ayudar abierto a la puerta para permitir ambas células de T y las células de T dirigidas alcanzar el tumor para hacer su trabajo.”

Ventilator de Yi, Ph.D., autor mayor, profesor adjunto de la oncología de la radiación, Facultad de Medicina de Perelman en la Universidad de Pensilvania

Primero, las personas realizaron un análisis de investigación kinome-ancho de más de 500 cinasas, o las enzimas, que regulan la activación del vaso sanguíneo en células endoteliales humanas de pacientes de GBM. Encontraron que PAK4, que se ha mostrado previamente como impulsor del incremento en tumores sólidos, era el culpable. Golpeando esa enzima fuera en células endoteliales de GBM con una droga, encontraron, expresión restablecida de las proteínas de la adherencia que son importantes para el reclutamiento de células inmunes y de la infiltración estimulada del linfocito T en los tumores. Notablemente, golpear hacia abajo PAK4 cambio la morfología de las células endoteliales, de un aspecto huso-dado forma a un guijarro característico en GBM, indicando una formación menos caótica de vasos sanguíneos. Es decir “normalizó” el microambiente.

Después, en un modelo del ratón de GBM, encontraron eso las anormalidades vasculares reducidas PAK4 de inhibición, infiltración perfeccionada del linfocito T, e incremento inhibido del tumor en los ratones. El aproximadamente 80 por ciento de los ratones knockout PAK4 sobrevivió por lo menos 60 días después de que el experimento fue terminado, mientras que todo el salvaje-tipo ratones murió en el plazo de 40 días después de la implantación del tumor.

Otro experimento con una terapia EGFRvIII-dirigida del linfocito T del VEHÍCULO y un inhibidor PAK4 mostró un casi 80 por ciento de reducción en el incremento del tumor comparado a los ratones que tenían solamente terapia del VEHÍCULO T cinco días después de la infusión. Notablemente, el casi 40 por ciento de los ratones en el grupo de la terapia de la combinación todavía sobrevivió incluso cuando habían muerto todos los ratones en los otros grupos 33 días después de la implantación del tumor.

El alcance de PAK4 puede ofrecer una oportunidad única de reacondicionar el microambiente del tumor, también ofrezca una oportunidad muy necesaria de perfeccionar la inmunoterapia célula-basada T del cáncer para los tumores sólidos, los autores dijeron. Las conclusión también soportan la idea que la normalización del buque por la inhibición PAK4 puede perfeccionar lanzamiento de la droga y reducir la privación del oxígeno conocida como hipoxia, llevando a las reacciones perfeccionadas del tumor a la terapia, a la radiación y a la quimioterapia apuntadas.

“A nuestro conocimiento, somos los primeros para mostrar cómo podemos reprogramar el microambiente vascular del conjunto con un inhibidor PAK4 y ascender terapia celular,” a Fan dijimos. “Importantemente, esto se puede no sólo limitar a los tumores cerebrales; podría potencialmente ser utilizada para todos los tipos, incluyendo el pecho, pancreático, y otros, porque la anormalidad vascular es una característica común para casi cada tumor sólido.”