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Thérapie combiné avérée efficace contre le carcinome hépatocellulaire demande de règlement-résistant

Un traitement du cancer de combinaison qui est efficace contre le carcinome hépatocellulaire demande de règlement-résistant (HCC) en empêchant la survie de croissance tumorale et d'augmentation a été recensé par des chercheurs chez Massachusetts General Hospital (MGH).

Dans un papier publié dans le tourillon pour l'immunothérapie du cancer, les chercheurs décrivent comment le double traitement -- quels cartels le regorafenib de médicament d'inhibiteur de multikinase « reprogramment » le micro-environnement immunisé de tumeur, et les anticorps programmés de la mort cellulaire 1 (PD1) pour stimuler l'immunité antitumorale -- survie améliorée dans des modèles de souris de HCC au delà de ce que chaque traitement pourrait seul avoir réalisé.

« Le Saint Graal d'immunothérapie en traitant des cancers solides comme HCC est d'entraîner les lymphocytes T de cancer-combat à l'intérieur de la tumeur, » explique Dan G. Duda, DMD, PhD, directeur de recherche de translation en oncologie de radiothérapie de GI à MGH et auteur supérieur de l'étude. « Nous avons constaté que le regorafenib fourni à la bonne dose intermédiaire dupe des cellules cancéreuses dans exprimer une chémokine connue sous le nom de CXCL10 qui, consécutivement, déclenche l'infiltration à cellule T intratumoral. »

HCC, la forme la plus courante du cancer de foie, est une maladie gastro-intestinale agressive à la laquelle augmente mondial plus de 3% le par an. C'est le deuxième type de cancer le plus mortel, responsable des plus de 700.000 morts annuellement. Les nouvelles d'une manière encourageante pour des patients sont l'émergence pendant des années récentes des thérapies combiné d'anti-VEGFR) inhibiteurs endothéliaux anti-vasculaires de récepteur du facteur de croissance (avec des blocus de la voie PD1.

Ce type de cancer développe un réseau vasculaire neuf riche qui alimente la progression tumorale. Ce réseau vasculaire est hautement anormal, qui limite le recrutement et l'activité des lymphocytes T effecteurs. Les Anti-VEGFR inhibiteurs fonctionnent pour régler cet accroissement en partie en normalisant le réseau vasculaire de tumeur et en augmentant l'infiltration à cellule T dans des tumeurs.

Ce concept a été avancé la première fois par le co-auteur Rakesh K. Jain, PhD, directeur des laboratoires de Steele pour la biologie de tumeur à MGH, et un pionnier d'étude dans les domaines de la biologie vasculaire et du traitement du cancer. Les inhibiteurs PD1, pour leur partie, remettent la capacité du système immunitaire de devenir activés et de détruire des cellules cancéreuses en empêchant l'interaction entre PD-L1, une protéine sur la surface de certaines des cellules malignes et bénignes dans HCC, et la protéine PD1 sur la surface des lymphocytes T. Cette double stratégie de demande de règlement a montré dans quelques tests cliniques des taux de réponse de patients de HCC presque le double 15% à 20% qui réagissent type seule à la demande de règlement anti-PD1.

La thérapie combiné a été une avancée majeure pour l'inducteur, mais elle a toujours des limitations en traitant le cancer de foie, comme démontré par le fait la récidive d'expérience de tant de patients de la maladie, même pendant qu'elles vivent plus longtemps. Pour adresser la résistance de demande de règlement, nous avons proposé qu'un inhibiteur qui peut viser les kinases multiples au delà des récepteurs de VEGF pourrait être particulièrement efficace. Nos équipes de recherche pouvaient prouver que le regorafenib a cette seule capacité une fois utilisé aux doses qui induisent la standardisation vasculaire et l'expression accrue de la chémokine CXCL10 en cellules cancéreuses. Ces modifications intratumoral induisent l'infiltration des lymphocytes T dans des tumeurs où elles peuvent plus effectivement réaliser leur fonction. »

Rakesh K. Jain, PhD, directeur des laboratoires de Steele pour la biologie de tumeur, MGH

Les découvertes de l'étude de MGH avisent directement des tests cliniques actuels du regorafenib dans les malades du cancer. En effet, ce travail est hautement approprié au développement futur des demandes de règlement pour HCC ainsi que d'autres cancers qui métastasent au foie, selon Duda.

« Maintenant que notre étude préclinique a montré l'efficacité du double traitement, nous devons comprendre comment combiner ses composantes des voies qui produisent l'avantage maximum dans les patients, » il dit. « Notre travail a pris un pas important dans ce sens en expliquant l'importance de viser le micro-environnement immunisé de HCC tout en employant l'immunothérapie contre ce cancer mortel. »

Source:
Journal reference:

Shigeta, K., et al. (2020) Regorafenib combined with PD1 blockade increases CD8 T-cell infiltration by inducing CXCL10 expression in hepatocellular carcinoma. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. doi.org/10.1136/jitc-2020-001435.