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Terapia di combinazione trovata per essere efficace contro carcinoma epatocellulare trattamento-resistente

Una terapia del cancro di combinazione che è efficace contro carcinoma epatocellulare trattamento-resistente (HCC) inibendo la sopravvivenza della crescita ed aumentare del tumore è stata identificata dai ricercatori al policlinico di Massachusetts (MGH).

In un documento ha pubblicato nel giornale per immunoterapia di Cancro, i ricercatori descrivono come la terapia doppia -- quali associazioni il regorafenib della droga dell'inibitore di multikinase “riprogramma„ il microenvironment immune del tumore e gli anticorpi programmati di morte 1 delle cellule (PD1) per stimolare l'immunità antitumorale -- sopravvivenza migliore nei modelli del mouse di HCC oltre cui ogni terapia potrebbe raggiungere da solo.

“Il sacro Graal di immunoterapia nel trattamento dei cancri solidi come HCC è di estrarre le cellule T di Cancro-combattimento dentro il tumore,„ spiega Dan G. Duda, DMD, PhD, Direttore della ricerca di traduzione in oncologia di radiazione di GI a MGH ed autore senior dello studio. “Abbiamo trovato che il regorafenib consegnato alla giusta dose intermedia inganna le cellule tumorali nell'espressione del chemokine conosciuto come CXCL10 che, a sua volta, avvia l'infiltrazione a cellula T intratumoral.„

HCC, il modulo più comune del cancro di fegato, è una malattia gastrointestinale aggressiva a cui sta aumentando globalmente più di 3% l'all'anno. È annualmente il secondo modulo più micidiale di cancro, responsabile di più di 700.000 morti. Le notizie incoraggianti per i pazienti sono l'emergenza durante gli anni recenti di terapie di combinazione degli inibitori (anti--VEGFR) endoteliali anti-vascolari del ricevitore di fattore di crescita con i blocchi di via PD1.

Questo tipo di cancro sviluppa un nuovo sistema vascolare ricco che alimenta la progressione del tumore. Questo sistema vascolare è altamente anormale, che limita l'assunzione e l'attività delle cellule T dell'effettore. Gli inibitori Anti--VEGFR funzionano per gestire quella crescita in parte normalizzando il sistema vascolare del tumore ed aumentando l'infiltrazione a cellula T nei tumori.

Questo concetto in primo luogo è stato avanzato dal co-author Rakesh K. Jain, PhD, Direttore dei laboratori di Steele per biologia del tumore a MGH e un pioniere di studio nei campi della terapia vascolare del cancro e di biologia. Gli inibitori PD1, per la loro parte, riparano la capacità del sistema immunitario di essere attivati ed uccidere le cellule tumorali inibendo l'interazione fra PD-L1, una proteina sulla superficie di alcune delle celle maligne e benigne in HCC e la proteina PD1 sulla superficie delle cellule T. Questa strategia doppia del trattamento ha indicato in alcuni test clinici dei tassi di risposta dei pazienti di HCC il quasi doppio 15% - 20% chi reagiscono tipicamente al trattamento anti-PD1 da solo.

La terapia di combinazione è stata un avanzamento importante per il campo, ma ancora presenta le limitazioni nel trattamento del cancro di fegato, come provato dal fatto la ricorrenza di esperienza di tanti pazienti della malattia, proprio mentre stanno vivendo più lungamente. Per indirizzare la resistenza del trattamento, abbiamo suggerito che un inibitore che può mirare alle chinasi multiple oltre i ricevitori di VEGF potrebbe essere particolarmente efficace. I nostri gruppi di ricerca potevano indicare che il regorafenib ha quella capacità unica una volta usato alle dosi che inducono sia la normalizzazione vascolare che l'espressione aumentata del chemokine CXCL10 in cellule tumorali. Questi cambiamenti intratumoral inducono l'infiltrazione delle cellule T nei tumori in cui possono più efficacemente fare il loro processo.„

Rakesh K. Jain, PhD, Direttore dei laboratori di Steele per biologia del tumore, MGH

I risultati dallo studio di MGH direttamente stanno informando i test clinici in corso di regorafenib in malati di cancro. Effettivamente, questo lavoro è altamente pertinente allo sviluppo futuro dei trattamenti per HCC come pure altri cancri che si riproducono per metastasi al fegato, secondo Duda.

“Ora che il nostro studio preclinico ha indicato l'efficacia della terapia doppia, dobbiamo capire come combinare le sue componenti nei modi che producono il massimo vantaggio in pazienti,„ lui diciamo. “Il nostro lavoro ha intrapreso un'azione importante in quella direzione dimostrando l'importanza di ottimizzazione del microenvironment immune di HCC mentre usando immunoterapia contro questo cancro micidiale.„

Source:
Journal reference:

Shigeta, K., et al. (2020) Regorafenib combined with PD1 blockade increases CD8 T-cell infiltration by inducing CXCL10 expression in hepatocellular carcinoma. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. doi.org/10.1136/jitc-2020-001435.