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Terapia da combinação encontrada para ser eficaz contra a carcinoma hepatocelular tratamento-resistente

Uma terapia do cancro da combinação que fosse eficaz contra a carcinoma hepatocelular tratamento-resistente (HCC) inibindo a sobrevivência do crescimento e do aumento do tumor foi identificada por pesquisadores no Hospital Geral de Massachusetts (MGH).

Em um papel publicou no jornal para a imunoterapia do cancro, os investigador descrevem como a terapia dupla -- que ligas o regorafenib da droga do inibidor do multikinase “reprogram” o microambiente imune do tumor, e anticorpos programados da morte celular 1 (PD1) para estimular a imunidade antitumorosa -- sobrevivência melhorada em modelos do rato de HCC além do que cada terapia poderia ter conseguido apenas.

“O Santo Graal da imunoterapia em tratar cancros contínuos como HCC é desenhar T-pilhas cancro-de combate dentro do tumor,” explica Dan G. Duda, DMD, PhD, director da pesquisa translational na oncologia da radiação do SOLDADO em MGH e autor superior do estudo. “Nós encontramos que o regorafenib entregado na dose intermediária direita engana células cancerosas em expressar um chemokine conhecido como CXCL10 que, por sua vez, provoca a infiltração de célula T intratumoral.”

HCC, o formulário o mais comum do cancro do fígado, é uma doença gastrintestinal agressiva em que esteja aumentando global mais de 3% um o ano. É o segundo formulário o mais mortal do cancro, responsável para mais de 700.000 mortes anualmente. A notícia encorajadora para pacientes é a emergência em anos recentes de terapias da combinação inibidores endothelial anti-vasculares do receptor do factor de crescimento de anti-VEGFR) (junto com bloqueios do caminho PD1.

Este tipo de cancro desenvolve um vasculature novo rico que alimente a progressão do tumor. Este vasculature é altamente anormal, que limita o recrutamento e a actividade de T-pilhas do effector. Os Anti-VEGFR inibidores trabalham para controlar esse crescimento na parte normalizando o vasculature do tumor e aumentando a infiltração de célula T em tumores.

Este conceito foi avançado primeiramente pelo co-autor Rakesh K. Jain, PhD, director de laboratórios de Steele para a biologia do tumor em MGH, e um pioneiro do estudo no campos da terapia vascular da biologia e do cancro. Os inibidores PD1, para sua parte, restauram a capacidade do sistema imunitário para tornar-se ativados e matar células cancerosas inibindo a interacção entre PD-L1, uma proteína na superfície de algumas das pilhas malignos e não-malignos em HCC, e a proteína PD1 na superfície das T-pilhas. Esta estratégia dupla do tratamento mostrou em alguns ensaios clínicos de taxas de resposta dos pacientes de HCC o quase o 15% dobro a 20% quem respondem tipicamente ao tratamento anti-PD1 apenas.

A terapia da combinação foi um avanço principal para o campo, mas ainda tem limitações em tratar o cancro do fígado, como evidenciadas pelo facto o retorno da experiência de tão muitos pacientes da doença, mesmo enquanto estão vivendo mais por muito tempo. Para endereçar a resistência do tratamento, nós sugerimos que um inibidor que pudesse visar quinase múltiplas além dos receptors de VEGF poderia ser particularmente eficaz. Nossas equipas de investigação podiam mostrar que o regorafenib tem essa capacidade original quando usado nas doses que induzem a normalização vascular e a expressão aumentada do chemokine CXCL10 nas células cancerosas. Estas mudanças intratumoral induzem a infiltração das T-pilhas nos tumores onde podem mais eficazmente fazer seu trabalho.”

Rakesh K. Jain, PhD, director de laboratórios de Steele para a biologia do tumor, MGH

Os resultados do estudo de MGH estão informando directamente ensaios clínicos em curso do regorafenib nas pacientes que sofre de cancro. Certamente, este trabalho é altamente relevante à revelação futura dos tratamentos para HCC assim como outros cancros que se reproduzem por metástese ao fígado, de acordo com Duda.

“Agora que nosso estudo pré-clínico mostrou a eficácia da terapia dupla, nós precisamos de compreender como combinar seus componentes nas maneiras que produzem o benefício máximo nos pacientes,” ele dizemos. “Nosso trabalho tomou uma etapa principal nesse sentido demonstrando a importância de visar o microambiente imune de HCC ao usar a imunoterapia contra este cancro mortal.”

Source:
Journal reference:

Shigeta, K., et al. (2020) Regorafenib combined with PD1 blockade increases CD8 T-cell infiltration by inducing CXCL10 expression in hepatocellular carcinoma. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. doi.org/10.1136/jitc-2020-001435.