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L'étude explique la sécurité du traitement nouveau d'immuno-oncologie dans les patients avec des tumeurs solides avancées

Il a conçu pour aider à stimuler la réaction de système immunitaire de l'organisme contre le cancer semble être sûr employer un traitement nouveau en tant que seulement ou en combination avec les inhibiteurs immunisés de point de reprise.

Selon la phase précoce un test clinique a abouti par Martin Gutiérrez, M.D., l'oncologiste médical en chef de la division thoracique au centre de lutte contre le cancer de John Theurer du centre médical d'université de Hackensack, un membre du consortium complet de centre de lutte contre le cancer de Georgetown Lombardi.

Les découvertes, publiées dans l'édition en ligne de la cancérologie clinique le 4 novembre, proposent que BMS-986178, un agoniste OX40 d'investigation, ait un profil de sécurité acceptable dans les patients avec des tumeurs solides avancées, si utilisé comme monothérapie ou en combination avec le nivolumab d'inhibiteurs de point de reprise (Opdivo®) et/ou l'ipilimumab (Yervoy®).

Le raisonnement pour l'usage d'un agoniste OX40 dans ce réglage est basé sur son grippement au récepteur de la protéine OX40 trouvé sur les lymphocytes T de mémoire, qui peuvent déclencher un signe lié à la production des lymphocytes T complémentaires. Les résultats neuf publiés semblent ouvrir la voie pour la croissance continue de BMS-986178, commençant par une étude de cancer du sein de la phase 2.

« Nous étions étonnés agréablement de constater que la stimulation à cellule T avec un agoniste OX40 n'a pas aggravé la réaction inflammatoire et d'autres effets de hors circuit-objectif des inhibiteurs de point de reprise, » avons dit le M. Gutiérrez, le principal enquêteur de l'étude et le premier auteur du cancer theClinical Researchpaper. « En effet, les événements défavorables que nous avons observés dans les cohortes de monothérapie et de combinaison étaient maniables, proposant qu'il soit sûr employer BMS-986178 en combination avec le traitement d'inhibiteur de point de reprise, et probablement aussi avec un vaccin de cancer. »

Bristol-Myers Squibb développe BMS-986178 comme demande de règlement potentielle pour des patients avec des tumeurs solides. BMS-986178 grippe avec une affinité élevée OX40 au récepteur, un membre de la famille superbe de récepteur de facteur de nécrose tumorale (TNFRSF), qui comprend plusieurs protéines avec des fonctions clé dans le développement et la survie à cellule T, l'activation immunisée, et les réactions immunitaires antitumorales.

Tandis que le nivolumab et l'ipilimumab ont déterminé un créneau en tant que demandes de règlement viables pour plusieurs types solides de tumeur, beaucoup de patients développent la résistance à ces inhibiteurs de point de reprise, soulignant le besoin de stratégies nouvelles d'immuno-oncologie. Dans la théorie, ajouter un agoniste OX40 au traitement d'inhibiteur de point de reprise modulerait l'immunodépression qui se produit dans le micro-environnement de tumeur tout en améliorant la réaction à cellule T. Nous avons vérifié si nous pourrions en toute sécurité combiner ces deux approches immunomodulatrices. »

Martin Gutiérrez, M.D, oncologiste médical en chef de Division thoracique, université de Hackensack

Le M. Gutiérrez et collègues a entrepris une étude préliminaire de la phase 1/2a de BMS-986178 (aux doses s'échelonnant de mg 20-320), comme monothérapie et en combination avec le nivolumab (mg 240-480) et/ou l'ipilimumab (mg/kg 1-3 de poids corporel), dans les patients avec le non-petit cancer de poumon de cellules, le cancer à cellules rénales, le cancer de la vessie, et d'autres tumeurs solides avancées.

Vingt patients ont été soignés avec la monothérapie BMS-986178, et 145 ont reçu des régimes variés de combinaison.

Après revue pour tant que pendant 103 semaines, les événements défavorables demande de règlement demande de règlement les plus courants (TRAEs) ont compris la fatigue, démanger, l'éruption, l'augmentation dans la température corporelle, la diarrhée, et les réactions liées à l'infusion.

(Pente 3-4) TRAEs général et sérieux s'est produit dans 1 de 20 patients (5%) recevant la monothérapie BMS-986178, 6 de 79 (8%) recevant BMS-986178 plus le nivolumab, 0 de monothérapie de réception du nivolumab 2, 6 de 41 (15%) recevant BMS-986178 plus l'ipilimumab, et 3 de 23 (13%) recevant BMS-986178 en combination avec les deux inhibiteurs de point de reprise.

La mort ne s'est pas produite dans l'étude. Il n'y avait aucune toxicité dose-limiteuse (effets secondaires assez sérieux pour éviter une augmentation de dose ou de niveau de demande de règlement) observée avec la monothérapie.

Le maximum a toléré la dose - la dose la plus élevée d'un médicament qui n'entraîne pas des effets secondaires inacceptables - n'a pas été atteint avec des doses de escalade de la monothérapie BMS-986178 ou des régimes l'uns des de combinaison.

Les chercheurs n'ont pas observé des réactions objectives de tumeur avec la monothérapie BMS-986178. Les taux de réponse objectifs se sont échelonnés de 0% à 13% parmi des patients recevant la thérapie combiné.

« Nous étions que les signes d'efficacité observés dans des essais précliniques n'ont pas traduit à une efficacité plus robuste dans cet essai premier-dans-humain, » M. commenté en quelque sorte étonné Gutiérrez.

« Mais nos découvertes soulignent la complexité du système immunitaire, et l'importance de mettre à jour un reste fragile entre le compartiment à cellule T et d'antigène-présenter des cellules dans le micro-environnement de tumeur.

« Nos découvertes proposent que nous puissions pouvoir employer l'activation OX40 en tant qu'élément d'une intervention d'amorçage tôt au cours de certains cancers, » M. Gutiérrez prolongé. « Par exemple, nous pourrions employer un vaccin de cancer pour amorcer la stimulation à cellule T, et puis utilisons un agoniste OX40 pour améliorer l'activité à cellule T. »

Comme prochaine opération, M. Gutiérrez et collègues planification pour poursuivre une telle approche dans une étude de la phase 2 faisant participer les patients du cancer du sein triple-négatif, un type de cancer du sein dans lequel les cellules tumorales manquent des récepteurs d'oestrogène, des récepteurs de progestérone, ou d'un grand nombre de protéine de HER2/neu sur leur surface et ont un cours plus agressif que d'autres cancers du sein.

« M. Gutiérrez, aboutissant notre programme de médicaments expérimentaux par la phase I, a été au premier rang de l'immunothérapie, en particulier dans l'utilisation des inhibiteurs de point de reprise qui lâchent le système immunitaire et sont maintenant reconnus en travers de beaucoup de sous-types de cancer, » a dit le goy d'André, le M.D., le M.S., le Président et le directeur de JTCC et le médecin dans le responsable pour l'oncologie à la santé de méridien de Hackensack.

« Notre objectif à JTCC est d'explorer des combinaisons complémentaires pour rengager le système immunitaire pour lutter contre le cancer, et pour augmenter le nombre de patients qui peuvent tirer bénéfice de tels traitements potentiellement jeu-changeants, qui sont en général très durables, même après que les patients ne répondent pas aux lignes multiples des traitements, » ont ajouté M. Goy, qui est un investigateur principal sur une étude de recherches de Bristol Myers Squibb qui est indépendante de cette étude.

Source:
Journal reference:

Gutierrez, M., et al. (2020) OX40 Agonist BMS-986178 Alone or in Combination With Nivolumab and/or Ipilimumab in Patients With Advanced Solid Tumors. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-1830.