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Lo studio dimostra la sicurezza della terapia innovatrice dell'immuno-oncologia in pazienti con i tumori solidi avanzati

Una terapia innovatrice ha progettato per contribuire a stimolare la risposta di sistema immunitario dell'organismo contro cancro sembra essere sicura da usare come da solo o congiuntamente agli inibitori immuni del controllo.

Secondo la fase in anticipo un test clinico piombo da Martin Gutierrez, M.D., l'oncologo medico principale della divisione toracica al centro del Cancro del John Theurer del centro medico di Hackensack, un membro del consorzio completo del centro del Cancro di Georgetown Lombardi.

I risultati, pubblicati nell'edizione online di ricerca sul cancro clinica il 4 novembre, suggeriscono che BMS-986178, un agonista d'investigazione OX40, abbia un profilo di sicurezza accettabile in pazienti con i tumori solidi avanzati, se usato come monoterapia o congiuntamente al nivolumab degli inibitori del controllo (Opdivo®) e/o al ipilimumab (Yervoy®).

La spiegazione razionale per utilizzare un agonista OX40 in questa regolazione è basata sulla sua associazione al ricevitore della proteina OX40 trovato sulle cellule T di memoria, che possono avviare un segnale connesso con produzione delle cellule T supplementari. I risultati recentemente pubblicati sembrano annullare il modo per lo sviluppo continuato di BMS-986178, cominciando da uno studio del cancro al seno di fase 2.

“Siamo stati sorpresi piacevolmente trovare che lo stimolo a cellula T con un agonista OX40 non ha esacerbato la risposta infiammatoria ed altri effetti dell'fuori obiettivo degli inibitori del controllo,„ abbiamo detto il Dott. Gutierrez, il principale inquirente dello studio e primo autore di Cancro theClinical Researchpaper. “Effettivamente, gli eventi che avversi abbiamo osservato nei gruppi di combinazione e di monoterapia erano trattabili, suggerendo che BMS-986178 fosse sicuro da usare congiuntamente alla terapia dell'inibitore del controllo e possibilmente anche con un vaccino del cancro.„

Bristol-Myers Squibb sta sviluppando BMS-986178 come trattamento potenziale per i pazienti con i tumori solidi. BMS-986178 lega con un'alta affinità OX40 al ricevitore, un membro della famiglia eccellente del ricevitore di fattore di necrosi tumorale (TNFRSF), che include parecchie proteine con i ruoli chiave nello sviluppo e sopravvivenza a cellula T, attivazione immune e risposte immunitarie antitumorali.

Mentre il nivolumab e il ipilimumab hanno stabilito un posto adatto come trattamenti possibili per parecchi tipi solidi del tumore, molti pazienti sviluppano la resistenza a questi inibitori del controllo, sottolineanti l'esigenza delle strategie novelle dell'immuno-oncologia. Nella teoria, aggiungere un agonista OX40 alla terapia dell'inibitore del controllo modulerebbe l'immunosoppressione che si presenta nel microenvironment del tumore mentre migliora la risposta a cellula T. Abbiamo provato se potremmo combinare sicuro questi due approcci immunomodulatory.„

Martin Gutierrez, M.D, oncologo medico principale di divisione toracica, università di Hackensack

Il Dott. Gutierrez e colleghi ha intrapreso gli studi di fase 1/2a del aperto contrassegno di BMS-986178 (alle dosi che variano da mg 20-320), sia come monoterapia che congiuntamente a nivolumab (mg 240-480) e/o a ipilimumab (1-3 mg/kg del peso corporeo), in pazienti con il non piccolo cancro polmonare delle cellule, il cancro del rene, il cancro di vescica ed altri tumori solidi avanzati.

Venti pazienti sono stati curati con monoterapia BMS-986178 e 145 hanno ricevuto i vari regimi di combinazione.

Dopo seguito per finchè 103 settimane, gli eventi avversi in relazione con il trattamento più comuni (TRAEs) hanno compreso la fatica, itching, l'eruzione, l'aumento nella temperatura corporea, la diarrea e le reazioni in relazione con l'infusione.

(Grado 3-4) TRAEs globale e serio si è presentato in 1 di 20 pazienti (5%) che ricevono la monoterapia BMS-986178, in 6 di 79 (8%) che ricevono BMS-986178 più nivolumab, in 0 di monoterapia di ricezione del nivolumab 2, in 6 di 41 (15%) che ricevono BMS-986178 più ipilimumab ed in 3 di 23 (13%) che ricevono BMS-986178 congiuntamente ad entrambi gli inibitori del controllo.

Nessuna morte si è presentata nello studio. Non c'erano le tossicità dilimitazione (effetti secondari abbastanza seri impedire un aumento nella dose o nel livello di trattamento) osservate con monoterapia.

Il massimo ha tollerato la dose - la dose elevata di una droga che non causa gli effetti secondari inaccettabili - non è stato raggiunto con le dosi crescenti di monoterapia BMS-986178 o di c'è ne dei regimi di combinazione.

I ricercatori non hanno osservato le risposte obiettive del tumore con monoterapia BMS-986178. I tassi di risposta obiettivi hanno variato da 0% a 13% fra i pazienti che ricevono la terapia di combinazione.

“Eravamo che i segnali di efficacia osservati nelle prove precliniche non hanno tradotto ad efficacia più robusta in questa prova primo in umana,„ il Dott. commentato piuttosto sorpreso Gutierrez.

“Ma i nostri risultati sottolineano la complessità del sistema immunitario e l'importanza del mantenimento del bilanciamento delicato fra il compartimento a cellula T e di antigene-presentazione delle celle nel microenvironment del tumore.

“I nostri risultati suggeriscono che possiamo potere usare presto l'attivazione OX40 come componente di un intervento di innesco nel corso di determinati cancri,„ il Dott. Gutierrez è continuato. “Per esempio, potremmo usare un vaccino del cancro per innescare lo stimolo a cellula T e poi utilizziamo un agonista OX40 per migliorare l'attività a cellula T.„

Come punto seguente, il Dott. Gutierrez ed i colleghi pianificazione perseguire un tal approccio in uno studio di fase 2 che fa partecipare i pazienti con il cancro al seno triplo-negativo, un tipo di cancro al seno in cui le celle del tumore mancano dei ricevitori dell'estrogeno, dei ricevitori del progesterone, o di un gran numero di proteina di HER2/neu sulla loro superficie ed hanno un corso più aggressivo che altri cancri al seno.

“Il Dott. Gutierrez, piombo il nostro programma sperimentale delle droghe con la fase I, è stato alla prima linea di immunoterapia, specialmente nell'uso degli inibitori del controllo che liberano il sistema immunitario ed ora sono approvati attraverso molti sottotipi del cancro,„ ha detto il gentile di Andre, M.D., M.S., presidente e Direttore di JTCC e medico in capo per l'oncologia a salubrità di meridiano di Hackensack.

“Il nostro scopo a JTCC è di esplorare le combinazioni supplementari per rimpegnare il sistema immunitario per combattere contro cancro e per aumentare il numero dei pazienti che possono trarre giovamento da tali terapie potenzialmente cacciagione-cambianti, che sono in genere molto durevoli, anche dopo che i pazienti non riescono a rispondere alle righe multiple di terapie,„ hanno aggiunto il Dott. Goy, che è un ricercatore principale su uno studio della ricerca di Bristol Myers Squibb che è indipendente da questo studio.

Source:
Journal reference:

Gutierrez, M., et al. (2020) OX40 Agonist BMS-986178 Alone or in Combination With Nivolumab and/or Ipilimumab in Patients With Advanced Solid Tumors. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-1830.