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O estudo demonstra a segurança da terapia nova da immuno-oncologia nos pacientes com os tumores contínuos avançados

Uma terapia nova projectou ajudar a estimular a resposta de sistema imunitário do corpo contra o cancro parece ser segura de usar-se como apenas ou em combinação com inibidores imunes do ponto de verificação.

De acordo com a fase adiantada um ensaio clínico conduziu por Martin Gutiérrez, M.D., oncologista médico principal da divisão torácica no centro do cancro do John Theurer de centro médico da universidade de Hackensack, um membro do consórcio detalhado do centro do cancro de Georgetown Lombardi.

Os resultados, publicados na edição em linha da investigação do cancro clínica o 4 de novembro, sugerem que BMS-986178, um agonista OX40 de investigação, tenha um perfil de segurança aceitável nos pacientes com os tumores contínuos avançados, se usado como o monotherapy ou em combinação com o nivolumab dos inibidores do ponto de verificação (Opdivo®) e/ou o ipilimumab (Yervoy®).

A base racional para usar um agonista OX40 neste ajuste é baseada em seu emperramento ao receptor da proteína OX40 encontrado nas T-pilhas da memória, que podem provocar um sinal associado com a produção de T-pilhas adicionais. Os resultados recentemente publicados parecem cancelar a maneira para a revelação continuada de BMS-986178, começando com um estudo do cancro da mama da fase 2.

“Nós fomos surpreendidos agradavelmente encontrar que a estimulação de célula T com um agonista OX40 não agravou a resposta inflamatório e outros efeitos do fora-alvo de inibidores do ponto de verificação,” dissemos o Dr. Gutiérrez, investigador principal do estudo e primeiro autor do cancro theClinical Researchpaper. “Certamente, os eventos que adversos nós observamos nas coortes do monotherapy e da combinação eram manejáveis, sugerindo que BMS-986178 fosse seguro de se usar em combinação com a terapia do inibidor do ponto de verificação, e possivelmente também com uma vacina do cancro.”

Bristol-Myers Squibb está desenvolvendo BMS-986178 como um tratamento potencial para pacientes com tumores contínuos. BMS-986178 liga com uma afinidade alta OX40 ao receptor, um membro da família super do receptor do factor de necrose de tumor (TNFRSF), que inclui diversas proteínas com papéis chaves na revelação e sobrevivência de célula T, activação imune, e respostas imunes antitumorosas.

Quando o nivolumab e o ipilimumab estabelecerem uma ameia como tratamentos viáveis para diversos tipos contínuos do tumor, muitos pacientes desenvolvem a resistência a estes inibidores do ponto de verificação, underscoring a necessidade para estratégias novas da immuno-oncologia. Na teoria, adicionar um agonista OX40 à terapia do inibidor do ponto de verificação modularia o immunosuppression que ocorre no microambiente do tumor ao aumentar a resposta de célula T. Nós testamos se nós poderíamos com segurança combinar estas duas aproximações immunomodulatory.”

Martin Gutiérrez, M.D, oncologista médico principal da divisão torácica, universidade de Hackensack

O Dr. Gutiérrez e colegas conduziu um estudo da fase 1/2a da aberto-etiqueta de BMS-986178 (nas doses que variam de magnésio 20-320), como o monotherapy e em combinação com o nivolumab (magnésio 240-480) e/ou o ipilimumab (1-3 mg/kg do peso corporal), nos pacientes com câncer pulmonar não-pequeno da pilha, carcinoma renal da pilha, cancro de bexiga, e outros tumores contínuos avançados.

Vinte pacientes foram tratados com o monotherapy BMS-986178, e 145 receberam vários regimes da combinação.

Após a continuação para enquanto 103 semanas, os eventos adversos tratamento-relacionados os mais comuns (TRAEs) incluíram a fadiga, itching, o prurido, a elevação na temperatura corporal, a diarreia, e reacções infusão-relacionadas.

(Categoria 3-4) TRAEs total, sério ocorreu em 1 de 20 pacientes (5%) que recebem o monotherapy BMS-986178, em 6 de 79 (8%) que recebem BMS-986178 mais o nivolumab, em 0 do monotherapy de recepção do nivolumab 2, em 6 de 41 (15%) que recebe BMS-986178 mais o ipilimumab, e em 3 de 23 (13%) que recebem BMS-986178 em combinação com ambos os inibidores do ponto de verificação.

Nenhuma morte ocorreu no estudo. Não havia nenhuma toxicidade delimitação (efeitos secundários sérios bastante para impedir um aumento na dose ou no nível de tratamento) observada com monotherapy.

O máximo tolerou a dose - a dose a mais alta de uma droga que não causasse efeitos secundários inaceitáveis - não foi alcançado com doses de escalada do monotherapy BMS-986178 ou de algum dos regimes da combinação.

Os investigador não observaram respostas objetivas do tumor com monotherapy BMS-986178. As taxas de resposta objetivas variaram de 0% a 13% entre os pacientes que recebem a terapia da combinação.

“Nós éramos que os sinais da eficácia observados em experimentações pré-clínicas não traduziram a uma eficácia mais robusta nesta experimentação primeiro-em-humana,” Dr. comentado um tanto surpreendido Gutiérrez.

“Mas nosso relevo dos resultados a complexidade do sistema imunitário, e a importância de manter um balanço delicado entre o compartimento de célula T e de antígeno-apresentar pilhas no microambiente do tumor.

“Nossos resultados sugerem que nós possamos poder usar cedo a activação OX40 como parte de uma intervenção da escorva no curso de determinados cancros,” o Dr. Gutiérrez continuou. “Por exemplo, nós poderíamos usar uma vacina do cancro para aprontar a estimulação de célula T, e usamos então um agonista OX40 para aumentar a actividade de célula T.”

Como um passo seguinte, o Dr. Gutiérrez e os colegas planeiam levar a cabo tal aproximação em um estudo da fase 2 que envolve os pacientes com o cancro da mama triplo-negativo, um tipo de cancro da mama em que as pilhas do tumor faltam os receptors da hormona estrogénica, os receptors da progesterona, ou as grandes quantidades de proteína de HER2/neu em sua superfície e têm um curso mais agressivo do que outros cancro da mama.

“Dr. Gutiérrez, conduzindo nosso programa experimental das drogas com a fase eu, estive no pelotão da frente da imunoterapia, particularmente no uso dos inibidores do ponto de verificação que desencadeiam o sistema imunitário e são aprovados agora através de muitos subtipos do cancro,” disse o Goy de Andre, o M.D., o M.S., o presidente e o director de JTCC e o médico no chefe para a oncologia na saúde do meridiano de Hackensack.

“Nosso objetivo em JTCC é explorar combinações adicionais para contratar o sistema imunitário para lutar contra o cancro, e para aumentar o número de pacientes que podem tirar proveito de tais terapias potencial jogo-em mudança, que são tipicamente muito duráveis, mesmo depois que os pacientes não respondem às linhas múltiplas de terapias,” adicionaram o Dr. Goy, que é um investigador principal em um estudo da pesquisa de Bristol Myers Squibb que seja não relacionado a este estudo.

Source:
Journal reference:

Gutierrez, M., et al. (2020) OX40 Agonist BMS-986178 Alone or in Combination With Nivolumab and/or Ipilimumab in Patients With Advanced Solid Tumors. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-1830.