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Abrégés sur actuels investigateurs clinicien sur des malignités hématologiques à la rencontre annuelle et à l'exposition de FRÊNE

Les investigateurs clinicien du centre de lutte contre le cancer méridien de John Theurer de santé de Hackensack (JTCC), un membre du consortium complet de centre de lutte contre le cancer de Georgetown Lombardi, doivent présent des mises à jour sur des avances de demande de règlement dans le myélome multiple (MM), le lymphome de cellules de manteau (MCL), et d'autres types de lymphome ainsi que (BCL) de leucémie de cellules à la sociéténd de 62 Américains de la rencontre annuelle et de l'exposition d'hématologie (FRÊNE), pour être retenus pratiquement à partir des 5-8 décembre 2020.

De nouveau, et en dépit de COVID, notre équipe a une pleine présence au FRÊNE 2020, faisant partie de 52 résumés. Ceci montre notre engagement à la science clinique et collaboration avec d'autres principales institutions, des études neuves sur des cellules de CHARIOT, des anticorps à cellule T bispecific d'engager, et d'autres petites molécules neuves dans la leucémie, le lymphome, et le myélome. Ce n'est pas simplement une condition pour que nos patients mais un privilège contribue à l'accélération phénoménale du médicament de cancer. »

Goy d'André, DM, milliseconde, Président et directeur de centre de lutte contre le cancer de John Theurer (JTCC), centre médical d'université de Hackensack

Les 51 résumés (indiqués dans la table ci-dessous) couvrent trois des thèmes principaux du FRÊNE cette année :

  1. Immunothérapie cellulaire par des cellules de CHARIOT, des anticorps à cellule T bispecific d'engager (DÉGAGEMENT), et d'autres inhibiteurs de point de reprise
  2. Traitements visés par roman apparaissants en travers des malignités hématologiques
  3. Les résultats recherchent/caractéristiques du monde réel comprenant des disparités

Les cellules de CHARIOT ont apparu au cours des dernières années comme traitement jeu-changeant pour des patients présentant des malignités hématologiques. Les cellules du CHARIOT Anti-CD19 sont approuvées pour l'usage dans les adultes avec le lymphome non Hodgkinien de cellules agressives (NHL) ou le MCL, mais également dans la leucémie lymphocytaire aiguë de cellules (TOUTE, jusqu'à 25 ans).

Au FRÊNE, JTCC est partie de l'équipe présent une mise à jour de l'essai pivotalement de ZUMA 2 dans MCL, dans lequel le traitement de CHARIOT a été associé à une réaction durable (40% des 28 premiers patients toujours dans la rémission à 32 mois de revue), une réaction sans précédent dans ce réglage.

(Résumé 1120 ; M. André Goy). En outre, il y avait un avantage cohérent en travers de tous les patients avec rechuté/réfractaire MCL, même dans ceux avec les configurations à haut risque telles que la variante de blastoid ou avec un régime de prolifération de haut (résumé 1126 ; M. André Goy).

La thérapie cellulaire de CHARIOT également est vérifiée dans d'autres cancers de sang et sera décrite dans d'autres exposés au FRÊNE se concentrant sur le millimètre et le BCL nonchalent.

La thérapie cellulaire de CHARIOT dirigée contre l'antigène de maturation de cellules (BCMA) a donné des résultats prometteurs dans la demande de règlement de myélome multiple rechuté/réfractaire (RRMM), avec les taux de réponse très élevés (>90%), mais malheureusement, une part importante de patients ont rechuté, potentiellement en raison du manque d'aptitude à soutenir des opérations prolongées des cellules de CHARIOT au fil du temps.

Pour adresser ceci, bb21217 est une anti-BCMA thérapie cellulaire de CHARIOT qui emploie la même molécule de VÉHICULE que le vicleucel d'idecabtagene (bb2121 appelé ; voir ci-dessous) mais ajoute la molécule bb007 d'inhibiteur de PI3K pendant la culture de cellules de l'ex vivo manufacture/T pour enrichir le produit médicamenteux pour les cellules de T comme une mémoire, réduisant de ce fait la proportion de cellules de T fortement différenciées ou sénescentes.

Le raisonnement est de rendre des cellules de CHARIOT plus viables et d'aider à prolonger des réponses au traitement. Les résultats d'un essai de dose-escalade de la phase I de bb21217 (résumé 130 ; M. David Siegel) dans quels patients avec RRMM avaient reçu les régimes ≥3 antérieurs sont prometteur, sans la toxicité ajoutée.

La présence des bornes à cellule T liées aux cellules de T comme une mémoire et à l'absence des bornes à cellule T liées à la différenciation/à sénescence a marqué franchement avec l'extension maximale des cellules de T dans les patients et la durée de la réaction, compatible avec l'hypothèse des chercheurs.

En outre, une mise à jour sur le traitement de CHARIOT de BCMA (résumé 131 ; M. David Siegel) confirmé un taux de réponse élevé de 76% (39% avec une réaction complète [CR]) et une durée moyenne de la réaction de 10,3 mois.

De même, une mise à jour de CHARIOT de BCMA de l'essai de KarMMA (NEJM 2019) a montré le même avantage dans des patients plus âgés (65-70 années), même dans ceux qui ont été fortement traités préalablement (résumé 1367 ; M. David Siegel) ou présentant les caractéristiques très à haut risque (résumé 3234 ; M. David Siegel).

En conclusion, JTCC sera un Co-présentateur de l'essai ZUMA-5, fournissant les premières caractéristiques de traitement de CHARIOT dans BCL nonchalent (146 patients), utilisant un CHARIOT anti-CD19 et montrant un taux de réponse très élevé (taux de réponse général de >90% [ORR] et CR de >80%). Ces caractéristiques sont très impressionnantes basées sur l'efficacité -- même dans des patients de double-réfractaire -- mais également à cause du profil favorable de toxicité (résumé 700 ; M. Lori Leslie).

Les autres options pour produire des thérapies cellulaires apparaissent, y compris la thérapie cellulaire naturelle (NK) de tueur produite d'une ligne pluripotent de cellule souche (iPSC), qui peut être employée comme source renouvelable pour la production de masse des cellules disponibles sur le marché de NK pour l'accès patient grand. De premières caractéristiques sur FT538, une thérapie cellulaire conçue d'investigation, premier-de-son-aimable, multiplexée de NK, seront présentées dans le myélome et la leucémie aiguë myéloïde (AML) au FRÊNE (résumé 1449 ; M. David Siegel).

Les anticorps de DÉGAGEMENT aident à forcer le système immunitaire normal à rengager et combattre des cellules cancéreuses. Ils sont réellement un grand sujet au FRÊNE, car ils continuent à montrer l'activité grande et à la différence des cellules de CHARIOT, ne rendent pas nécessaire un procédé complexe de ramassage et de fabrication de cellules. Ils peuvent offrir ainsi une forme de thérapie cellulaire « disponible sur le marché ».

Cependant, comme à la thérapie cellulaire de CHARIOT, des anticorps de DÉGAGEMENT peuvent être associés comme dans le traitement de cellules de CHARIOT - avec le syndrome et/ou (CRS) le neurotoxicity de libération de cytokines - associé à l'activation et à l'amplification rapides des cellules de T dans les patients après l'infusion.

Afin d'adresser ceci, les chercheurs de JTCC et les collègues ont exploré l'administration sous-cutanée (SC) du mosunetuzumab - un produit de fil parmi des dégagements (visant anti CD3 et CD20) - aux patients présentant le lymphocyte B ont rechuté/lymphomes réfractaires.

Les résultats ont montré un ORR de 60% dans les patients fortement traités préalablement présentant le lymphome agressif (DLBCL), comprenant dans les patients qui ont défailli le traitement antérieur de CHARIOT. De plus, les chercheurs ont observé beaucoup moins de toxicité et de biodisponibilité de haut (>75%), supportant l'utilisation du Sc dosant pour l'atténuation de SRI (résumé 2096 ; M. André Goy).

L'usage des cellules et des dégagements de CHARIOT augmentera spectaculaire à l'avenir en travers de beaucoup de cancers et JTCC a un portefeuille complet actuel robuste des cellules de CHARIOT et les essais dégagement Dégagement, comprendre, cellules disponibles sur le marché de CHARIOT et cellules de NK, conjuguent/cellules multicibles de CHARIOT, ainsi que combinaisons avec des petites molécules pour améliorer l'activité et/ou la résistance de ces cellules de T modifiées.

Une autre forme apparaissante d'immunothérapie concerne les inhibiteurs de point de reprise, qui aident également « à lâcher » le système immunitaire et à avoir été reconnus dans beaucoup de cancers. Au FRÊNE une étude neuve utilisant un inhibiteur du point de reprise anti-CD47 a donné très des résultats prometteurs (résumé 646 ; M. Tatyana Feldman).

CD47 est un point de reprise immunisé inné qui grippe l'alpha de réglementation de protéine de signe (SIRPα) et livre « ne mangent pas » le signe de supprimer la phagocytose de macrophage.

L'Overexpression de CD47 peut permettre à des cellules tumorales d'échapper au contrôle immunisé. TTI-621 (SIRPαFc) est une protéine de fusion comprenant le domaine CD47 obligatoire de l'être humain SIRPα lié à la région de Fc de l'immunoglobuline humaine G1 (IgG1), conçue pour améliorer la phagocytose et l'activité antitumorale en bloquant l'interaction de CD47-SIRPα entre les cellules et les macrophages malins.

En conclusion, le niveau de soins des patients présentant la maladie de hodgkin rechutée est récupération avec le traitement à forte dose, suivi de greffe de cellules souches. Un sous-ensemble de ces patients rechute et remarque toujours des résultats faibles.

La capacité d'employer l'immunothérapie comme goujon-greffe de fusion (brentuximab + nivolumab) a été illustrée dans une étude présentée au FRÊNE (résumé 472 ; M. Tatanya Feldman), dans lequel seulement un de 59 s'est inscrit des patients a rechuté, menant à un taux de survie remarquable de 98% et à aucune éditions importantes de toxicité.

Le roman apparaissant a visé des traitements :

Un certain nombre d'exposés au FRÊNE se concentreront sur les agents apparaissants de roman dans plusieurs maladies avec les besoins imprévisibles persistants, y compris les exemples suivants.

Leucémie aiguë myéloïde (AML) :

Le gilteritinib comme un FMS d'inhibiteur de la tyrosine kinase 3 (FLT3) (valeur de premier ordre) améliore la survie avec la chimiothérapie normale de récupération dans rechuté/réfractaire (R/R) FLT3-mutated (FLT3mut+) AML. Cependant, les rechutes sont courantes et la survie à long terme demeure mauvaise. Les thérapies combiné des inhibiteurs FLT3 avec les agents qui induisent l'apoptose ont expliqué l'activité et la synergie précliniques contre les clonesmut+ FLT3 et peuvent retarder ou éviter la résistance au médicament.

C'était le sujet d'une étude de la valeur de premier ordre + du venetoclax (TSV) dans les patients avec le réfractaire AML, avec les la plupart précédemment ayant défailli le traitement de l'inhibiteur FLT3 (résumé 333 ; M. James McCloskey), proposant une activité antileukemic sensiblement plus grande de valeur de premier ordre + de TSV qu'avec la valeur de premier ordre d'unique-agent dans très une population des patients de difficile-à-festin.

Leucémie myéloïde chronique (CML) :

Le CML est une maladie littéralement transformée par des inhibiteurs de kinase (TKIs) au cours des 20 dernières années. Cependant, les patients peuvent développer la résistance contre ces traitements visés, menant au développement des deuxièmes, troisième, et de quatrième génération inhibiteurs de kinase, options neuves de offre, quoique souvent avec des toxicités neuves ou différentes produites au fil du temps.

L'essai OPTIQUE était programmes de dosage de évaluation d'essai d'une phase 2 randomisés différents de ponatinib dans les patients avec CP-CML qui étaient résistants/intolérants à ≥2 TKIs ou avec une mutation de T315I. Les résultats de ce grand essai de point de repère aideront à raffiner le dosage dans cette population tout en réduisant à un minimum des toxicités (résumé 48 ; M. James McCloskey).

Lymphome de lymphocyte B (BCL)

CA-4948 est un inhibiteur oral nouvel de petite molécule de la kinase récepteur-associée 4 (IRAK4) d'interleukine 1. IRAK4 fait partie de la voie de signalisation de Myddosome (un groupe de protéines formant un composé impliqué dans l'immunité innée) et est essentiel pour la signalisation en aval du ‑ de péage comme les récepteurs (TLRs) et la famille du récepteur d'interleukine 1 (IL-1R) en cellules immunitaires comprenant des lymphocytes de B.

On observe fréquemment la signalisation de Dysregulated dans ces voies dans certains types de BCL, en particulier dans l'ABC-sous-type de macroglobulinemia de DLBCL et de Waldenström (WM). Dans cet essai tôt, CA-4948 a expliqué un bon profil de sécurité, des propriétés pharmacocinétiques désirables, et une activité clinique préliminaire.

Ceci offre un lieu de rendez-vous neuf pour viser la signalisation de lymphocyte B dans BCLs et fournit à un raisonnement pour la thérapie combiné les inhibiteurs BTK et/ou BCL2, augmentant le portefeuille des options apparaissantes de non-chimiothérapie pour ces patients (résumé 703 ; M. Lori Leslie).

Le virus d'Epstein-Barr (EBV) peut jouer un rôle dans plusieurs sous-types de lymphome comprenant Hodgkin, B et lymphomes à cellule T. les lymphomes (V, E, B+) V, E, B-positifs sont généralement associés aux résultats cliniques faibles, en particulier pour les patients qui ont rechuté ou sont réfractaire (R/R) aux traitements normaux.

La désignation d'objectifs du V, E, B à l'aide du valganciclovir antiviral et de l'inhibiteur Nstat de la déacétylase d'histone (HDAC) a donné des résultats prometteurs, avec un ORR jusqu'à 80% (CR de 50%) dans le lymphome de cellules de T/NK (très un sous-type de difficile-à-festin) et à 60% dans BCL agressif, fournissant une approche neuve potentielle, car il n'y a actuel aucun traitement approuvé pour ces lymphomes+ de V, E, B (résumé 1154 ; M. Tatyana Feldman).

Myélome multiple (MM) :

Les inhibiteurs de protéasome étaient la première classe de médicaments neuve reconnue dans le myélome ; ils perturbent type le système responsable de la protéine réutilisant à l'intérieur des cellules et sont devenus le réseau général du traitement de millimètre. Les tentatives de raffiner ces médicaments ont mené aux composés neufs comprenant IBER, un agent nouvel oral et efficace de modulateur de ligase du cereblon E3 (CELMoD), qui a montré des effets tumoricidal et immunisé-stimulatoires synergiques marqués en combination avec le bortezomib ou le daratumumab dans les modèles précliniques.

CC-220-MM-001 est des escalades de évaluation d'une dose d'étude de la phase 1/2 d'IBER avec différentes combinaisons de demande de règlement dans les cohortes indépendantes dans les patients avec RRMM, augmentant la combinaison des agents biologiques et fournissant des options neuves dans cette population (résumé 724 ; M. David Siegel).

Selinexor (SEL) est un inhibiteur sélectif oral nouveau et classe première de l'exportation nucléaire (SINUS), qui bloque XPO1, forçant l'assemblage et l'activation nucléaires des protéines de suppresseur de tumeur, entraînant éventuel l'apoptose en cellules cancéreuses. STOMP est une étude multicentres, préliminaires, de la phase 1b/2 de thérapie combiné avec le SEL, un pomalidomide, et une dexaméthasone dans les patients avec RRMM qui a précédemment défailli le traitement d'inhibiteur de lenalidomide et de protéasome, deux des traitements principaux dans le myélome.

Cette combinaison a presque doublé le taux de réponse (58% contre 31%) et a mené à une réaction durable dans ces patients fortement traités préalablement (résumé 726 ; M. Noa Biran).

Greffe de cellules souches :

En dépit de la prophylaxie, la greffe contre la maladie d'hôte (GVHD) demeure une cause significative de morbidité et de mortalité de non-rechute après greffe de cellule hématopoïétique d'allogénique (HCT). L'AIE est une kinase efficace et sélectrice de Janus (JAK) 1 inhibiteur qui a été combiné en toute sécurité avec des stéroïdes dans les patients avec GVHD aigu.

Les résultats d'un épreuve-de-concept étudient l'évaluation AIE + un inhibiteur de calcineurin (CNI) pour la prophylaxie de GVHD, Co-présenté par l'équipe de greffe de moelle osseuse de JTCC, étaient prometteurs, montrant l'incidence réduite de GVHD sévère, une goujon-greffe essentielle de complication (résumé 356 ; M. Scott Rowley).

Les résultats recherchent/caractéristiques du monde réel comprenant des disparités :

Les tests cliniques aident à déménager l'inducteur et à déterminer des normes neuves avec des options de plus en plus pour des types de cancer multiple, soulevant la complexité des décisions de demande de règlement.

La preuve du monde réel (RWE) peut aider à confirmer un avantage clinique observé dans un essai donné et à raffiner des toxicités potentielles mais également peut aider à aviser la meilleure séquence des soins parmi les nombreuses options procurables -- un des plus grands défis actuels en oncologie. Plusieurs résumés au FRÊNE rendent compte de cette problématique spécifique.

JTCC faisait partie de la plus grande suite jusqu'à présent comparant l'utilisation principale de chemoimmunotherapy (CIT) au traitement visé (par exemple, ibrutinib [IBR]) dans plus de 500 patients à haut risque à la leucémie lymphocytaire chronique (CLL) (résumé 372, M. Lori Leslie).

Les résultats ont prouvé que des patients soignés avec le traitement du l'unique-agent IBR ont fait traiter des réactions sensiblement plus longues et plus long le temps au prochain traitement que ceux avec le CIT, en dépit de la démographie assimilée et des caractéristiques cliniques. Cette étude de RWE a également expliqué que le traitement d'IBR fourni a supporté l'avantage clinique indépendamment de l'état de risque et supporte l'utilisation d'IBR dans le réglage principal.

Le groupe de l'Euro-oncologie de JTCC faisait partie d'une étude de RWE dans les patients présentant le lymphome primaire de système nerveux central (PCNSL). La demande de règlement des patients plus âgés avec PCNSL est stimulant dû à la prévalence des comorbidités, de la faiblesse, et des complexités avec la distribution de la chimiothérapie (CT).

Les chercheurs de cette grande suite ont prouvé que les résultats dans ces patients plus âgés sont suboptimaux, et l'utilisation -- si possible -- du méthotrexate à forte dose effectue vraiment une différence (comme dans de plus jeunes patients) (résumé 476, M. Samuel Singer), les oncologistes de aide de guide dans cette maladie rare.

Le lymphome de Burkitt est un lymphome rare qui transporte les caractéristiques les plus agressives et exige le traitement très intensif. Auteurs de plusieurs institutions comprenant JTCC rapporté sur un modèle pronostique neuf et son choc du traitement moderne (résumé 706 ; M. Tatanya Feldman) ainsi que les résultats dans les patients infectés par le VIH où ce sous-type de lymphome est davantage terrain communal (résumé 705 ; M. Tatanya Feldman).

En conclusion, JTCC faisait partie de deux études rapportées au FRÊNE sur le choc de COVID-19 sur des malades du cancer. Le premier, une observation globale de plus de 400 patients avec CLL qui ont été hospitalisés avec COVID, qui a prouvé que l'âge avancé était le facteur de risque le plus élevé pour la mortalité (résumé 1590, M. Lori Leslie et M. Michael Koropsac), alors que la demande de règlement de CLL ne semblait pas avoir un choc cohérent en travers des cohortes.

Une autre étude a regardé 89 patients evaluable de BCL avec COVID, dans le but de déterminer le choc de l'immunodépression dû au lymphome lui-même et/ou aux traitements reçus.

La survie était pauvre en des patients de lymphome présentant l'hypertension, le diabète, ou le ≥ d'âge 70 ans. Intéressant, le régime de la séropositivité (c.-à-d., anticorps se développants à COVID) dans les patients soignés avec le traitement monoclonal de l'anticorps CD20 était sensiblement inférieur (12,5% contre 55%).

Les patients exposés au traitement anti-CD20 ont également eu besoin de sensiblement plus de jours pour libérer le rejet viral (médiane 56 jours contre 14 jours). De tels patients pourraient être des candidats pour que le traitement de plasma aide l'extension de virus de contrôle et pour induit son jeu (résumé 2553 ; M. Andrew Ip et M. Tatanya Feldman).