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I ricercatori clinici presentano gli estratti sulle malignità ematologiche alla riunione annuale ed all'esposizione della CENERE

I ricercatori clinici dal centro meridiano del Cancro di John Theurer di salubrità di Hackensack (JTCC), un membro del consorzio completo del centro del Cancro di Georgetown Lombardi, devono presente gli aggiornamenti sugli avanzamenti del trattamento in mieloma multiplo (MM), nel linfoma delle cellule del mantello (MCL) ed in altri tipi di linfoma come pure (BCL) di leucemie delle cellule alla societànd di 62 americani della riunione annuale e dell'esposizione dell'ematologia (CENERE), per essere tenuto virtualmente dal 5-8 dicembre 2020.

Ancora una volta e malgrado COVID, il nostro gruppo ha una presenza completa alla CENERE 2020, fa parte di 52 estratti. Ciò mostra il nostro impegno a scienza clinica e la collaborazione con altre istituzioni principali, dai nuovi studi sulle celle del CARRELLO, sugli anticorpi a cellula T bispecific del engager e su altre nuove piccole molecole nella leucemia, nel linfoma ed in mieloma. Non è appena un requisito dei nostri pazienti ma di un privilegio contribuire all'accelerazione fenomenale della medicina del cancro.„

Gentile, MD, ms, presidente e Direttore di Andre del centro del Cancro di John Theurer (JTCC), centro medico di Hackensack

Il 51 estratto (quotato nella tabella qui sotto) copre tre dei temi principali della CENERE questo anno:

  1. ad immunoterapia basata a cella attraverso le celle del CARRELLO, gli anticorpi a cellula T bispecific del engager (MORSO) ed altri inibitori del controllo
  2. Terapie mirate a romanzo emergenti attraverso le malignità ematologiche
  3. I risultati ricercano/dati nell'ambiente compreso le disparità

Le celle del CARRELLO sono emerso nel corso degli ultimi anni come terapia cacciagione-cambiante per i pazienti con le malignità ematologiche. Le celle del CARRELLO Anti-CD19 sono approvate per uso in adulti con linfoma non Hodgkin aggressivo delle cellule (NHL) o MCL, ma anche nella leucemia linfocitaria acuta delle cellule (TUTTA, fino a 25 anni).

Alla CENERE, JTCC fa parte del gruppo che presenta un aggiornamento dalla prova chiave di ZUMA 2 in MCL, in cui la terapia del CARRELLO è stata associata con una risposta durevole (40% dei primi 28 pazienti ancora nella remissione a 32 mesi di seguito), una risposta senza precedenti in quella regolazione.

(Estratto 1120; Dott. Andre Goy). Inoltre, c'era un vantaggio coerente attraverso tutti i pazienti con MCL ricaduto/refrattario, anche in quelli con le funzionalità ad alto rischio quale la variante del blastoid o con un'alta tariffa di proliferazione (estratto 1126; Dott. Andre Goy).

La terapia cellulare del CARRELLO egualmente sta provanda in altri cancri di sangue e sarà descritta in altre presentazioni a messa a fuoco della CENERE sul millimetro e su BCL indolente.

La terapia cellulare del CARRELLO diretta contro l'antigene di maturazione delle cellule (BCMA) ha indicato i risultati di promessa nel trattamento mieloma multiplo ricaduto/refrattario (RRMM), con i tassi di risposta molto alti (>90%), ma purtroppo, una percentuale significativa di pazienti è ricaduto col passare del tempo, potenzialmente dovuto la mancanza di sostentamento economico delle celle del CARRELLO.

Per indirizzare questo, bb21217 è una terapia cellulare anti--BCMA del CARRELLO che usa la stessa molecola dell'AUTOMOBILE del vicleucel del idecabtagene (chiamato bb2121; vedi sotto) ma aggiunge la molecola bb007 dell'inibitore di PI3K durante ex vivo la cultura delle cellule di manufacture/T per arricchire il prodotto di droga per le celle di T del tipo di memoria, quindi diminuente la percentuale di celle di T altamente differenziate o senescenti.

La spiegazione razionale è di rendere le celle del CARRELLO più sostenibili e di contribuire a prolungare le risposte del trattamento. I risultati da una prova di dose-escalation di fase I di bb21217 (estratto 130; Il Dott. David Siegel) quale pazienti con RRMM avevano ricevuto nei regimi priori ≥3 sta promettendo, senza la tossicità aggiunta.

La presenza di indicatori a cellula T connessi con le celle di T del tipo di memoria e l'assenza di indicatori a cellula T connessi con differenziazione/senescenza ha correlato positivamente con l'espansione di punta delle cellule di T nei pazienti e la durata della risposta, coerente con l'ipotesi dei ricercatori.

Inoltre, un aggiornamento sulla terapia del CARRELLO di BCMA (estratto 131; Dott. David Siegel) confermato un alto tasso di risposta di 76% (39% con una risposta completa [CR]) e una durata mediana di una risposta di 10,3 mesi.

Similmente, un aggiornamento del CARRELLO di BCMA dalla prova di KarMMA (NEJM 2019) ha mostrato lo stesso vantaggio in pazienti più anziani (65-70 anni), anche in coloro che è stato pretrattato molto (estratto 1367; Dott. David Siegel) o presentando le funzionalità molto ad alto rischio (estratto 3234; Dott. David Siegel).

Per concludere, JTCC sarà un co-relatore della prova ZUMA-5, fornente i primi dati di terapia del CARRELLO in BCL indolente (146 pazienti), facendo uso di un CARRELLO anti-CD19 e mostrante un tasso di risposta molto alto (tasso di risposta globale di >90% [ORR] e CR di >80%). Questi dati sono molto impressionante basati sull'efficacia -- anche in pazienti doppio refrattari -- ma anche a causa del profilo favorevole di tossicità (estratto 700; Dott. Lori Leslie).

Le opzioni alternative per generare le terapie cellulari stanno emergendo, compreso terapia cellulare naturale (NK) dell'uccisore generata da una riga pluripotent della cellula staminale (iPSC), che può essere usata come sorgente rinnovabile per la fabbricazione in serie delle celle disponibili immediatamente di NK per vasto accesso paziente. I dati iniziali su FT538, una terapia cellulare costruita d'investigazione, primo de suo gentile, multiplexata di NK, saranno presentati sia in mieloma che nella leucemia mieloide acuta (AML) alla CENERE (estratto 1449; Dott. David Siegel).

Gli anticorpi del MORSO contribuiscono a forzare il sistema immunitario normale rimpegnare e combattere le cellule tumorali. Sono definitivamente un grande argomento alla CENERE, poichè continuano a mostrare la grande attività ed a differenza delle celle del CARRELLO, non necessitano un trattamento complesso della raccolta e della fabbricazione delle cellule. Possono offrire così un modulo di terapia cellulare “disponibile immediatamente„.

Tuttavia, come con terapia cellulare del CARRELLO, gli anticorpi del MORSO possono essere associati come nella terapia delle cellule del CARRELLO - con la sindrome e/o la neurotossicità (CRS) della versione di citochina - sia relativo all'attivazione che all'amplificazione rapide delle celle di T in pazienti dopo l'infusione.

Per indirizzare questo, i ricercatori di JTCC ed i colleghi hanno esplorato l'amministrazione (SC) sottocutanea di mosunetuzumab - un prodotto del cavo fra i morsi (mirando ad anti CD3 e CD20) - ai pazienti con il linfocita B sono ricaduto/linfomi refrattari.

I risultati hanno mostrato un ORR di 60% in pazienti molto pretrattati con linfoma aggressivo (DLBCL), includente nei pazienti che hanno venuto a mancare la terapia priore del CARRELLO. Inoltre, i ricercatori hanno osservato molto la meno tossicità ed alta biodisponibilità (>75%), supportanti l'uso di Sc che dosa per diminuzione di CRS (estratto 2096; Dott. Andre Goy).

L'uso sia delle celle che dei morsi del CARRELLO si espanderà drammaticamente in futuro attraverso molti cancri e JTCC ha un portafoglio completo in corso robusto delle celle del CARRELLO ed a prove basate a morso, includere, le celle disponibili immediatamente del CARRELLO e le celle di NK, si raddoppiano/le celle CARRELLO dell'multi-obiettivo come pure le combinazioni con le piccole molecole per migliorare l'attività e/o la durevolezza di queste celle di T modificate.

Un altro modulo emergente di immunoterapia comprende gli inibitori del controllo, che egualmente contribuiscono “ad liberare„ il sistema immunitario ed ad essere approvati in molti cancri. Alla CENERE un nuovo studio facendo uso di un inibitore del controllo anti-CD47 ha mostrato che molto promettere risulta (estratto 646; Dott. Tatyana Feldman).

CD47 è un controllo immune innato che lega l'alfa regolatrice della proteina del segnale (SIRPα) e consegna “non mangia„ il segnale sopprimere la fagocitosi del macrofago.

La sovraespressione di CD47 può permettere che le celle del tumore sfuggano alla sorveglianza immune. TTI-621 (SIRPαFc) è una proteina di fusione che consiste del dominio obbligatorio CD47 dell'essere umano SIRPα collegato alla regione di Fc di immunoglobulina umana G1 (IgG1), destinata per migliorare la fagocitosi e l'attività antitumorale bloccando l'interazione di CD47-SIRPα fra le celle ed i macrofagi maligni.

Per concludere, il livello di cura dei pazienti con la malattia di Hodgkin ricaduta è salvataggio con la terapia della alto-dose, seguita da trapianto della cellula staminale. Un sottoinsieme di questi pazienti ancora ricade ed avverte un risultato difficile.

La capacità di usare l'immunoterapia come post-trapianto di consolidamento (brentuximab + nivolumab) è stata illustrata in uno studio presentato alla CENERE (estratto 472; Il Dott. Tatanya Feldman), a cui soltanto uno di 59 si è iscritto pazienti è ricaduto, piombo ad un tasso di sopravvivenza notevole di 98% ed a nessun emissioni importanti della tossicità.

Il romanzo emergente ha mirato alle terapie:

Una serie di presentazioni alla CENERE metteranno a fuoco sugli agenti emergenti del romanzo in parecchie malattie con i bisogni insoddisfatti persistenti, compreso i seguenti esempi.

Leucemia mieloide acuta (AML):

Il gilteritinib FMS del tipo di dell'inibitore della chinasi 3 della tirosina (FLT3) (scrofa giovane) migliora la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia standard di salvataggio in ricaduto in/refrattaria (R/R) FLT3-mutated (FLT3mut+) AML. Tuttavia, le ricadute sono povero comune ed a lungo termine di resti di sopravvivenza. Le terapie di combinazione degli inibitori FLT3 con gli agenti che inducono il apoptosis hanno dimostrato l'attività e la sinergia precliniche contro i clonimut+ FLT3 e possono ritardare o impedire la farmacoresistenza.

Ciò era l'argomento di studio sulla scrofa giovane + sul venetoclax (Ven) in pazienti con AML refrattario, con la maggior parte precedentemente che vengono a mancare la terapia dell'inibitore FLT3 (estratto 333; Dott. James McCloskey), suggerente attività antileukemic sostanzialmente maggior dalla scrofa giovane + dal Ven che con la scrofa giovane dell'unico agente molto in una popolazione paziente dell'difficile--ossequio.

Leucemia mieloide cronica (CML):

CML è una malattia trasformata letteralmente dagli inibitori della chinasi (TKIs) durante gli ultimi 20 anni. Tuttavia, i pazienti possono sviluppare la resistenza contro queste terapie mirate a, piombo allo sviluppo di secondi, terzi ed inibitori della quarta generazione della chinasi, opzioni nuove d'offerta, anche se spesso con le nuove o tossicità differenti incontrate col passare del tempo.

La prova OTTICA era programmi di dosaggio differenti di valutazione di prova ripartiti con scelta casuale di una fase 2 di ponatinib in pazienti con CP-CML che erano resistenti/intolleranti a ≥2 TKIs o con una mutazione di T315I. I risultati di questa grande prova del punto di riferimento contribuiranno a raffinare il dosaggio in questa popolazione mentre minimizzano le tossicità (estratto 48; Dott. James McCloskey).

Linfoma del linfocita B (BCL)

CA-4948 è un piccolo inibitore orale novello della molecola interleukin-1 della chinasi ricevitore-associata 4 (IRAK4). IRAK4 fa parte della via di segnalazione di Myddosome (un gruppo di proteine che formano un complesso in questione nell'immunità innata) ed è essenziale per la segnalazione a valle del ‑ del tributo come i ricevitori (TLRs) e interleukin-1 la famiglia del ricevitore (IL-1R) in celle immuni compreso i linfociti di B.

La segnalazione di Dysregulated in queste vie è osservata frequentemente in determinati tipi di BCL, specialmente nel ABC-sottotipo del macroglobulinemia di Waldenström e di DLBCL (WM). In questa prova iniziale, CA-4948 ha dimostrato un buon profilo di sicurezza, i beni farmacocinetici desiderabili e un'attività clinica preliminare.

Ciò offre una nuova sede per mirare alla segnalazione del linfocita B in BCLs e fornisce una spiegazione razionale per la terapia di combinazione gli inibitori BTK e/o BCL2, ampliante il portafoglio delle opzioni emergenti della non chemioterapia per questi pazienti (estratto 703; Dott. Lori Leslie).

Il virus di Epstein-Barr (EBV) può svolgere un ruolo in parecchi sottotipi di linfoma compreso Hodgkin, la B ed i linfomi a cellula T. i linfomi EBV-positivi (+EBV) sono associati generalmente con i risultati clinici difficili, specialmente per i pazienti che sono ricaduto o sono refrattario (R/R) alle terapie standard.

L'ottimizzazione del EBV usando il valganciclovir antivirale e la promessa indicata Nstat dell'inibitore di deacetylase dell'istone (HDAC) risulta, con un ORR fino ad un massimo di 80% (CR di 50%) nel linfoma delle cellule di T/NK (molto un sottotipo dell'difficile--ossequio) e 60% in BCL aggressivo, fornente un nuovo approccio potenziale, poichè non ci sono corrente terapie approvate per questi linfomi+ di EBV (estratto 1154; Dott. Tatyana Feldman).

Mieloma multiplo (MM):

Gli inibitori di Proteasome erano la prima nuova classe di droghe approvate in mieloma; interrompono tipicamente il sistema responsabile di proteina che ricicla dentro le celle e si sono trasformati nella spina dorsale della terapia di millimetro. I tentativi di raffinare queste droghe piombo ai nuovi composti compreso IBER, un agente novello orale e potente del modulatore della ligasi del cereblon E3 (CELMoD), che ha indicato i profondi effetti tumoricidal e immune-stimolatori sinergici congiuntamente a bortezomib o a daratumumab nei modelli preclinici.

CC-220-MM-001 è escalation di valutazione di fase 1/2 di una dose di studio di IBER con differenti combinazioni del trattamento in gruppi indipendenti in pazienti con RRMM, amplianti la combinazione di agenti biologici e fornenti le nuove opzioni in questa popolazione (estratto 724; Dott. David Siegel).

Selinexor (SEL) è un inibitore selettivo orale novello e classe prima dell'esportazione nucleare (SENO), che blocca XPO1, forzando la conservazione e l'attivazione nucleari delle proteine del soppressore del tumore, infine causanti il apoptosis in cellule tumorali. STOMP è uno studio multicentrico, aperto contrassegno, studio di fase 1b/2 sulla terapia di combinazione con SEL, pomalidomide e dexamethasone in pazienti con RRMM che precedentemente ha venuto a mancare il lenalidomide e la terapia proteasome dell'inibitore, due delle terapie chiave in mieloma.

Questa combinazione quasi ha raddoppiato il tasso di risposta (58% contro 31%) e piombo ad una risposta durevole in questi pazienti molto pretrattati (estratto 726; Dott. Noa Biran).

Trapianto della cellula staminale:

Malgrado la profilassi, la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) rimane una causa significativa della morbosità e della mortalità di non ricaduta dopo trapianto ematopoietico allogeneic delle cellule (HCT). L'AIS è una chinasi potente e selettiva di Janus (JAK) 1 inibitore che si è combinato sicuro con gli steroidi in pazienti con GVHD acuto.

I risultati da un proof of concept studiano la valutazione AIS + un inibitore di calcineurin (CNI) per la profilassi di GVHD, co-presentato dal gruppo di trapianto del midollo osseo di JTCC, erano promettere, mostrante l'incidenza diminuita di GVHD severo, un post-trapianto cruciale di complicazione (estratto 356; Dott. Scott Rowley).

I risultati ricercano/dati nell'ambiente compreso le disparità:

I test clinici contribuiscono a muovere il campo ed a stabilire i nuovi standard con sempre più le opzioni per i tipi multipli del cancro, sollevanti la complessità delle decisioni del trattamento.

La prova nell'ambiente (RWE) può contribuire a confermare un vantaggio clinico osservato in una prova data ed a raffinare le tossicità potenziali ma anche può contribuire ad informare la migliore sequenza di cura fra le molte opzioni disponibili -- una di più grandi sfide della corrente in oncologia. Parecchi estratti alla CENERE riferiscono su questa emissione specifica.

JTCC fa parte di più ampia serie fin qui che paragona l'uso prima linea di chemoimmunotherapy (CIT) alla terapia mirata a (per esempio, ibrutinib [IBR]) in più di 500 pazienti ad alto rischio alla leucemia linfocitaria cronica (CLL) (estratto 372, Dott. Lori Leslie).

I risultati hanno indicato che i pazienti curati con la terapia dell'unico agente IBR hanno fatti trattare le risposte significativamente più lunghe ed il tempo maggiore alla terapia seguente che quelli con la CIT, malgrado simili dati demografici e le caratteristiche cliniche. Questo studio di RWE egualmente ha dimostrato che la terapia di IBR fornita ha sostenuto il vantaggio clinico indipendentemente da stato di rischio e supporta l'uso di IBR nella regolazione prima linea.

Il gruppo dell'Euro-oncologia di JTCC fa parte di uno studio di RWE in pazienti con linfoma primario del sistema nervoso centrale (PCNSL). Il trattamento dei pazienti più anziani con PCNSL è sfidare dovuto la prevalenza dei comorbidities, della debolezza e delle complessità con la consegna della chemioterapia (CT).

I ricercatori da questa ampia serie hanno indicato che i risultati in questi pazienti più anziani sono suboptimali e l'uso -- una volta possibile -- del methotrexate della alto-dose vero fa una differenza (come in più giovani pazienti) (estratto 476, il Dott. Samuel Cantante), oncologi d'aiuto della guida in questa malattia rara.

Il linfoma di Burkitt è un linfoma raro che porta le funzionalità più aggressive e richiede la terapia molto intensiva. Autori da parecchie istituzioni compreso JTCC riferito su un nuovo modello prognostico e sul suo impatto della terapia moderna (estratto 706; Dott. Tatanya Feldman) come pure il risultato in pazienti affetti da HIV in cui questo sottotipo di linfoma è più terreno comunale (estratto 705; Dott. Tatanya Feldman).

Per concludere, JTCC fa parte di due studi riferiti alla CENERE sull'impatto di COVID-19 sui malati di cancro. Il primo, un'osservazione globale di più di 400 pazienti con CLL che sono stati ospedalizzati con COVID, che ha indicato che l'età avanzata era il più alto fattore di rischio per la mortalità (estratto 1590, Dott. Lori Leslie e Dott. Michael Koropsac), mentre il trattamento di CLL non è sembrato avere un impatto coerente attraverso i gruppi.

Un altro studio ha esaminato 89 pazienti evaluable di BCL con COVID, con lo scopo di determinazione dell'impatto di immunosoppressione dovuto il linfoma stesso e/o le terapie ricevute.

La sopravvivenza era povera nei pazienti di linfoma con ipertensione, il diabete, o il ≥ dell'età 70 anni. Interessante, la tariffa della sieropositività (cioè, anticorpi di sviluppo a COVID) in pazienti curati con la terapia monoclonale dell'anticorpo CD20 era significativamente più bassa (12,5% contro 55%).

I pazienti esposti alla terapia anti-CD20 egualmente hanno richiesto i significantly more giorni per annullare lo spargimento virale (mediana 56 giorni contro 14 giorni). Tali pazienti potrebbero essere candidati affinchè la terapia del plasma aiutino l'espansione del virus di controllo e per indurre il suo spazio (estratto 2553; Dott. Andrew Ip e Dott. Tatanya Feldman).