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Os investigador clínicos apresentam sumários em malignidades hematológicas na reunião anual e na exposição da CINZA

Os investigador clínicos do centro meridiano do cancro de John Theurer da saúde de Hackensack (JTCC), um membro do consórcio detalhado do centro do cancro de Georgetown Lombardi, estão apresentar actualizações em avanços do tratamento no mieloma múltiplo (MM), no linfoma da pilha do envoltório (MCL), e nos outros tipos de linfoma assim como (BCL) de leucemia da B-pilha na sociedadend de 62 americanos da reunião anual e da exposição da hematologia (CINZA), para ser guardarado virtualmente desde os 5-8 de dezembro de 2020.

Mais uma vez, e apesar de COVID, nossa equipe tem uma presença completa na CINZA 2020, sendo parte de 52 sumários. Isto mostra nosso comprometimento à ciência clínica e colaboração com outras instituições principais, dos estudos novos em pilhas do CARRO, em anticorpos de célula T bispecific do engager, e em outras moléculas pequenas novas na leucemia, no linfoma, e no mieloma. Não é apenas uma exigência para que nossos pacientes mas um privilégio contribua à aceleração fenomenal da medicina do cancro.”

Goy de Andre, DM, MS, presidente e director do centro do cancro de John Theurer (JTCC), centro médico da universidade de Hackensack

Os 51 sumários (alistados na tabela abaixo) cobrem três dos temas principais da CINZA este ano:

  1. Imunoterapia baseado em celulas através das pilhas do CARRO, dos anticorpos de célula T bispecific do engager (MORDIDA), e dos outros inibidores do ponto de verificação
  2. Terapias visadas novela emergentes através das malignidades hematológicas
  3. Os resultados pesquisam/dados do real-mundo que incluem disparidades

As pilhas do CARRO emergiram ao longo dos últimos anos como uma terapia jogo-em mudança para pacientes com malignidades hematológicas. As pilhas do CARRO Anti-CD19 são aprovadas para o uso nos adultos com linfoma non-Hodgkin da B-pilha agressiva (NHL) ou MCL, mas igualmente na leucemia lymphocytic aguda da B-pilha (TUDO, até 25 anos da idade).

Na CINZA, JTCC é parte da equipe que apresenta uma actualização da experimentação giratória de ZUMA 2 em MCL, em que a terapia do CARRO foi associada com uma resposta durável (40% dos primeiros 28 pacientes ainda na remissão em 32 meses de continuação), uma resposta inaudita nesse ajuste.

(Sumário 1120; Dr. Andre Goy). Também, havia um benefício consistente através de todos os pacientes com MCL tido uma recaída/refractário, mesmo naqueles com características de alto risco tais como a variação do blastoid ou com uma taxa alta da proliferação (sumário 1126; Dr. Andre Goy).

A terapia de pilha do CARRO está sendo testada em outros cancros de sangue e será caracterizada igualmente em outras apresentações na CINZA que focaliza no milímetro e em BCL preguiçoso.

A terapia de pilha do CARRO dirigida contra o antígeno da maturação da B-pilha (BCMA) mostrou resultados prometedores no tratamento mieloma múltiplo tido uma recaída/refractário (RRMM), com taxas de resposta muito altas (>90%), mas infelizmente, uma proporção significativa de pacientes teve uma recaída, potencial devido à falta da sustentabilidade de pilhas do CARRO ao longo do tempo.

Para endereçar este, bb21217 é uma anti-BCMA terapia de pilha do CARRO que use a mesma molécula do CARRO que o vicleucel do idecabtagene (chamado bb2121; veja abaixo) mas adicione a molécula bb007 do inibidor de PI3K durante ex vivo a cultura de pilhas de manufacture/T para enriquecer o produto de droga para memória-como pilhas de T, reduzindo desse modo a proporção de pilhas de T altamente diferenciadas ou senescent.

A base racional é fazer pilhas do CARRO mais sustentáveis e ajudá-la a prolongar respostas do tratamento. Os resultados de uma fase mim experimentação do dose-agravamento de bb21217 (sumário 130; O Dr. David Siegel) que pacientes com RRMM tinham recebido nos regimes ≥3 prévios é prometedor, sem a toxicidade adicionada.

A presença de marcadores de célula T associados com memória-como as pilhas de T e a ausência de marcadores de célula T associados com a diferenciação/senescence correlacionou positivamente com a expansão máxima de pilhas de T nos pacientes e a duração da resposta, consistente com a hipótese dos investigador.

Também, uma actualização na terapia do CARRO de BCMA (sumário 131; Dr. David Siegel) confirmado uma taxa de resposta alta de 76% (39% com uma resposta completa [CR]) e uma duração mediana de uma resposta de 10,3 meses.

Similarmente, uma actualização do CARRO de BCMA da experimentação de KarMMA (NEJM 2019) mostrou o mesmo benefício em uns pacientes mais idosos (65-70 anos velho), mesmo naqueles que pretreated pesadamente (sumário 1367; Dr. David Siegel) ou apresentando características muito de alto risco (sumário 3234; Dr. David Siegel).

Finalmente, JTCC será um co-apresentador da experimentação ZUMA-5, fornecendo os primeiros dados da terapia do CARRO em BCL preguiçoso (146 pacientes), usando um CARRO anti-CD19 e mostrando uma taxa de resposta muito alta (taxa de resposta total de >90% [ORR] e CR de >80%). Estes dados são muito impressionantes baseados na eficácia -- mesmo em pacientes dobro-refractários -- mas igualmente devido ao perfil favorável da toxicidade (sumário 700; Dr. Lori Leslie).

As opções alternativas para gerar terapias de pilha são emergir, incluindo a terapia de pilha (NK) natural do assassino gerada de uma linha pluripotent da célula estaminal (iPSC), que possa ser usada como uma fonte renovável para a produção em massa de pilhas disponíveis imediatamente de NK para o acesso paciente largo. Os dados adiantados em FT538, uma terapia de pilha projetada de investigação, primeiro--seu-amável, multiplexada de NK, serão apresentados no mieloma e na leucemia mielóide aguda (AML) na CINZA (sumário 1449; Dr. David Siegel).

Os anticorpos da MORDIDA ajudam a forçar o sistema imunitário normal a contratar e lutar células cancerosas. São definida um assunto grande na CINZA, porque continuam a mostrar a grande actividade e ao contrário das pilhas do CARRO, não necessitam um processo complexo de coleção e de fabricação da pilha. Podem assim oferecer um formulário da terapia de pilha “disponível imediatamente”.

Contudo, como com a terapia de pilha do CARRO, os anticorpos da MORDIDA podem ser associados como na terapia de pilhas do CARRO - com síndrome e/ou neurotoxicidade (CRS) da liberação do cytokine - relativo à activação e à amplificação rápidas de pilhas de T nos pacientes após a infusão.

A fim endereçar este, os investigador de JTCC e os colegas exploraram a administração (SC) subcutâneo do mosunetuzumab - um produto do chumbo entre mordidas (visando anti CD3 e CD20) - aos pacientes com linfomas tidos uma recaída/refractários da B-pilha.

Os resultados mostraram um ORR de 60% em pacientes pesadamente pretreated com linfoma agressivo (DLBCL), incluindo nos pacientes que falharam a terapia prévia do CARRO. Além, os pesquisadores observaram muito menos toxicidade e disponibilidade biológica alta (>75%), apoiando o uso do SC que dosa para a mitigação do CRS (sumário 2096; Dr. Andre Goy).

O uso de pilhas e de mordidas do CARRO expandirá dramàtica no futuro através de muitos cancros e JTCC tem uma carteira detalhada em curso robusta de pilhas do CARRO e as experimentações Mordida-baseadas, incluir, pilhas disponíveis imediatamente do CARRO e pilhas de NK, dual/pilha a várias línguas de chegada do CARRO, assim como combinações com as moléculas pequenas para aumentar a actividade e/ou a durabilidade destas pilhas de T alteradas.

Um outro formulário emergente da imunoterapia envolve os inibidores do ponto de verificação, que igualmente ajudam “a desencadear” o sistema imunitário e a ter sido aprovados em muitos cancros. Na CINZA um estudo novo que usa um inibidor do ponto de verificação anti-CD47 mostrou resultados muito prometedores (sumário 646; Dr. Tatyana Feldman).

CD47 é um ponto de verificação imune inato que ligue o alfa regulador da proteína do sinal (SIRPα) e entregue “não coma” o sinal suprimir a fagocitose do macrófago.

O Overexpression de CD47 pode permitir que as pilhas do tumor escapem a fiscalização imune. TTI-621 (SIRPαFc) é uma proteína da fusão que consiste no domínio CD47 obrigatório do ser humano SIRPα ligado à região de Fc da imunoglobulina humana G1 (IgG1), projetada aumentar a fagocitose e a actividade antitumorosa obstruindo a interacção de CD47-SIRPα entre pilhas malignos e macrófagos.

Finalmente, o padrão de cuidado dos pacientes com doença de Hodgkin tida uma recaída é salvamento com a terapia da alto-dose, seguida pela transplantação da célula estaminal. Um subconjunto destes pacientes ainda tem uma recaída e experimenta um resultado deficiente.

A capacidade para usar a imunoterapia como a cargo-transplantação da consolidação (brentuximab + nivolumab) foi ilustrada em um estudo apresentado na CINZA (sumário 472; Dr. Tatanya Feldman), em que somente um de 59 registrou os pacientes tidos uma recaída, conduzindo a uma taxa de sobrevivência notável de 98% e a nenhumas edições principais da toxicidade.

Terapias visadas novela emergentes:

Um número de apresentações na CINZA focalizarão em agentes emergentes da novela em diversas doenças com as necessidades não satisfeitas persistentes, incluindo os seguintes exemplos.

Leucemia mielóide aguda (AML):

FMS-como o gilteritinib do inibidor da quinase 3 da tirosina (FLT3) (porca jovem) melhora a sobrevivência comparada com a quimioterapia padrão do salvamento no tido uma recaída/refractária (R/R) FLT3-mutated (FLT3mut+) AML. Contudo, tem uma recaída são comum e a sobrevivência a longo prazo permanece deficiente. As terapias da combinação dos inibidores FLT3 com agentes que induzem o apoptosis demonstraram a actividade e a sinergia pré-clínicas contra os clonemut+ FLT3 e podem atrasar ou impedir a resistência de droga.

Este era o assunto de um estudo da porca jovem + do venetoclax (Ven) nos pacientes com AML refractário, com o a maioria que falham previamente a terapia do inibidor FLT3 (sumário 333; Dr. James McCloskey), sugerindo a actividade antileukemic substancialmente maior da porca jovem + do Ven do que com porca jovem do único-agente muito em uma população paciente do difícil-à-deleite.

Leucemia mielóide crônica (CML):

CML é uma doença transformada literalmente por inibidores da quinase (TKIs) durante os últimos 20 anos. Contudo, os pacientes podem desenvolver a resistência contra estas terapias visadas, conduzindo à revelação do segunda, do terceira, e dos inibidores da quinase da quarto-geração, opções novas de oferecimento, embora frequentemente com as toxicidades novas ou diferentes encontradas ao longo do tempo.

A experimentação ÓTICA era programações de dose diferentes de avaliação experimentais randomized de uma fase 2 do ponatinib nos pacientes com CP-CML que eram resistentes/intolerantes a ≥2 TKIs ou com uma mutação de T315I. Os resultados desta grande experimentação do marco ajudarão a refinar a dose nesta população ao minimizar toxicidades (sumário 48; Dr. James McCloskey).

linfoma da B-pilha (BCL)

CA-4948 é um inibidor pequeno oral novo da molécula interleukin-1 da quinase receptor-associada 4 (IRAK4). IRAK4 é parte do caminho da sinalização de Myddosome (um grupo de proteínas que formam um complexo envolvido na imunidade inata) e é essencial para a sinalização a jusante do ‑ do pedágio como os receptors (TLRs) e a família do receptor interleukin-1 (IL-1R) nas pilhas imunes que incluem linfócitos de B.

A sinalização de Dysregulated nestes caminhos é observada freqüentemente em determinados tipos de BCL, particularmente no ABC-subtipo do macroglobulinemia de DLBCL e de Waldenström (WM). Nesta experimentação adiantada, CA-4948 demonstrou um bom perfil de segurança, umas propriedades farmacocinéticos desejáveis, e uma actividade clínica preliminar.

Isto oferece um local de encontro novo visar a sinalização da B-pilha em BCLs e fornece uma base racional para a terapia da combinação os inibidores BTK e/ou BCL2, expandindo a carteira de opções emergentes da não-quimioterapia para estes pacientes (sumário 703; Dr. Lori Leslie).

O vírus de Epstein-Barr (EBV) pode jogar um papel em diversos subtipos do linfoma que incluem Hodgkin, B e linfomas de célula T. os linfomas (EBV+) EBV-positivos são associados geralmente com os resultados clínicos deficientes, particularmente para os pacientes que tiveram uma recaída ou são refractário (R/R) às terapias padrão.

Visar EBV usando o valganciclovir antiviroso e o inibidor Nstat do deacetylase do histone (HDAC) mostrou resultados prometedores, com um ORR até 80% (CR de 50%) no linfoma da pilha de T/NK (muito um subtipo do difícil-à-deleite) e 60% em BCL agressivo, fornecendo uma aproximação nova potencial, porque não há actualmente nenhuma terapia aprovada para estes linfomas+ de EBV (sumário 1154; Dr. Tatyana Feldman).

Mieloma múltiplo (MM):

Os inibidores de Proteasome eram a primeira classe nova de drogas aprovadas no mieloma; interrompem tipicamente o sistema responsável para a proteína que recicl dentro das pilhas e transformaram-se a espinha dorsal da terapia do milímetro. As tentativas de refinar estas drogas conduziram aos compostos novos que incluem IBER, um agente novo oral, poderoso do modulador da ligase do cereblon E3 (CELMoD), que mostrasse efeitos tumoricidal e imune-stimulatory sinérgicos marcados em combinação com o bortezomib ou o daratumumab em modelos pré-clínicos.

CC-220-MM-001 é agravamentos de avaliação de uma dose do estudo da fase 1/2 de IBER com combinações diferentes do tratamento em coortes independentes nos pacientes com o RRMM, expandindo a combinação de agentes biológicos e fornecendo opções novas nesta população (sumário 724; Dr. David Siegel).

Selinexor (SEL) é uma novela, inibidor selectivo oral da primeiro-em-classe da exportação nuclear (SENO), que obstrui XPO1, forçando a retenção e a activação nucleares de proteínas do supressor do tumor, causando finalmente o apoptosis nas células cancerosas. STOMP é um multicenter, aberto-etiqueta, estudo da fase 1b/2 da terapia da combinação com SEL, pomalidomide, e dexamethasone nos pacientes com RRMM que falhou previamente o lenalidomide e a terapia proteasome do inibidor, duas das terapias chaves no mieloma.

Esta combinação dobrou quase a taxa de resposta (58% contra 31%) e conduziu-à uma resposta durável nestes pacientes pesadamente pretreated (sumário 726; Dr. Noa Biran).

Transplantação da célula estaminal:

Apesar da profilaxia, transplante contra o anfitrião que a doença (GVHD) permanece uma causa significativa da morbosidade e não-ter uma recaída a mortalidade após a transplantação hematopoietic allogeneic da pilha (HCT). O AIE é uma quinase poderoso, selectiva de Janus (JAK) 1 inibidor que foi combinado com segurança com os esteróides nos pacientes com GVHD agudo.

Os resultados de um prova--conceito estudam a avaliação AIE + um inibidor do calcineurin (CNI) para a profilaxia de GVHD, co-apresentado pela equipe da transplantação da medula de JTCC, eram prometedores, mostrando a incidência reduzida de GVHD severo, uma cargo-transplantação crucial da complicação (sumário 356; Dr. Scott Rowley).

Os resultados pesquisam/dados do real-mundo que incluem disparidades:

Os ensaios clínicos ajudam a mover o campo e a estabelecer cada vez mais padrões novos com as opções para tipos múltiplos do cancro, levantando a complexidade de decisões do tratamento.

a evidência do Real-mundo (RWE) pode ajudar a confirmar um benefício clínico observado em uma experimentação dada e a refinar toxicidades potenciais mas igualmente pode ajudar a informar a melhor seqüência do cuidado entre muitas opções disponíveis -- um dos desafios os mais grandes da corrente na oncologia. Diversos sumários na CINZA relatam nesta edição específica.

JTCC era parte da série a maior até agora que compara o uso de primeira linha de chemoimmunotherapy (CIT) à terapia visada (por exemplo, ibrutinib [IBR]) em mais de 500 pacientes de alto risco com a leucemia lymphocytic crônica (CLL) (sumário 372, Dr. Lori Leslie).

Os resultados mostraram que os pacientes tratados com a terapia do único-agente IBR tiveram umas respostas significativamente mais longas e o tempo mais longo à terapia seguinte do que aqueles tratados com o CIT, apesar da demografia similar e das características clínicas. Este estudo de RWE igualmente demonstrou que a terapia de IBR fornecida sustentou o benefício clínico apesar do estado do risco e apoia o uso de IBR no ajuste de primeira linha.

O grupo da Euro-oncologia de JTCC era parte de um estudo de RWE nos pacientes com linfoma preliminar do sistema nervoso central (PCNSL). O tratamento de uns pacientes mais idosos com PCNSL é desafiar devido à predominância dos comorbidities, da fraqueza, e das complexidades com a entrega da quimioterapia (CT).

Os investigador desta grande série mostraram que os resultados nestes pacientes mais idosos são suboptimal, e o uso -- quando possível -- do methotrexate da alto-dose faz verdadeiramente uma diferença (como em pacientes mais novos) (sumário 476, Dr. Samuel Cantor), oncologistas de ajuda do guia nesta doença rara.

O linfoma de Burkitt é um linfoma raro que leve as características as mais agressivas e exija a terapia muito intensiva. Autores de diversas instituições que incluem JTCC relatado em um modelo prognóstico novo e em seu impacto da terapia moderna (sumário 706; Dr. Tatanya Feldman) assim como o resultado nos pacientes VIH-contaminados onde este subtipo do linfoma é mais terra comum (sumário 705; Dr. Tatanya Feldman).

Finalmente, JTCC era parte de dois estudos relatados na CINZA no impacto de COVID-19 em pacientes que sofre de cancro. A primeira, uma observação global de mais de 400 pacientes com CLL que foram hospitalizados com COVID, que mostrou que a idade avançada era o factor de risco o mais alto para a mortalidade (sumário 1590, Dr. Lori Leslie e Dr. Michael Koropsac), quando o tratamento de CLL não pareceu ter um impacto consistente através das coortes.

Um outro estudo olhou 89 pacientes evaluable de BCL com COVID, com o objectivo de determinar o impacto do immunosuppression devido ao linfoma próprio e/ou às terapias recebidas.

A sobrevivência era deficiente em pacientes do linfoma com hipertensão, diabetes, ou ≥ da idade 70 anos. Interessante, a taxa do seropositivity (isto é, anticorpos se tornando a COVID) nos pacientes tratados com a terapia monoclonal do anticorpo CD20 era significativamente mais baixa (12,5% contra 55%).

Os pacientes expor à terapia anti-CD20 igualmente exigiram significativamente mais dias para cancelar o derramamento viral (número médio 56 dias contra 14 dias). Tais pacientes puderam ser candidatos para que a terapia do plasma ajude a expansão do vírus do controle e induza seu afastamento (sumário 2553; Dr. Andrew IP e Dr. Tatanya Feldman).