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Los investigadores clínicos presentan extractos en malignidades hematológicas en la reunión anual y la exposición de la CENIZA

Los investigadores clínicos del centro meridiano del cáncer de Juan Theurer de la salud de Hackensack (JTCC), pieza del consorcio completo del centro del cáncer de Georgetown Lombardi, deben presente actualizaciones en avances del tratamiento en mieloma múltiple (MM), linfoma de la célula de la capa (MCL), y otros tipos de linfoma así como (BCL) de leucemia del linfocito B en la sociedadnd de 62 americanos de la reunión anual y de la exposición de la hematología (CENIZA), para ser esperado virtualmente del 5-8 de diciembre de 2020.

De nuevo, y a pesar de COVID, nuestras personas tienen una presencia completa en la CENIZA 2020, siendo parte de 52 extractos. Esto muestra nuestra consolidación a la ciencia clínica y la colaboración con otras instituciones de cabeza, de nuevos estudios en las células del CARRO, los anticuerpos bispecific del engager del linfocito T, y otras nuevas pequeñas moléculas en leucemia, linfoma, y mieloma. No es apenas un requisito para que nuestros pacientes sino un privilegio contribuyan a la aceleración fenomenal del remedio del cáncer.”

Goy, Doctor en Medicina, ms, presidente y director de Andre del centro del cáncer de Juan Theurer (JTCC), centro médico de la universidad de Hackensack

Los 51 extractos (enumerados en la tabla abajo) revisten tres de los temas principales de la CENIZA este año:

  1. inmunoterapia Célula-basada a través de las células del CARRO, de los anticuerpos bispecific del engager del linfocito T (MORDEDURA), y de otros inhibidores del punto de verificación
  2. Terapias apuntadas novela emergentes a través de malignidades hematológicas
  3. Los resultados investigan/los datos del mundo real incluyendo disparidades

Las células del CARRO han emergido en los últimos años como terapia juego-cambiante para los pacientes con malignidades hematológicas. Las células del CARRO Anti-CD19 son aprobadas para el uso en adultos con linfoma no-Hodgkin agresivo del linfocito B (NHL) o MCL, pero también en la leucemia linfocítica aguda del linfocito B (TODA, hasta 25 años de edad).

En la CENIZA, JTCC es parte de las personas que presentan una actualización de la juicio giratoria de ZUMA 2 en MCL, en el cual la terapia del CARRO fue asociada a una reacción duradera (el 40% de los primeros 28 todavía pacientes en la remisión en 32 meses de continuación), una reacción sin precedente en esa fijación.

(Extracto 1120; El Dr. Andre Goy). También, había una ventaja constante a través de todos los pacientes con MCL recaído/refractario, incluso en ésos con las características de alto riesgo tales como variante del blastoid o con un alto régimen de la proliferación (extracto 1126; El Dr. Andre Goy).

La terapia celular del CARRO también se está probando en otros cánceres de sangre y será ofrecida en otras presentaciones en la CENIZA que se centra en el milímetro y BCL indolente.

La terapia celular del CARRO dirigida contra el antígeno de la maduración del linfocito B (BCMA) ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento del mieloma múltiple recaído/refractario (RRMM), con las tasas de respuesta muy altas (el >90%), pero lamentablemente, una proporción importante de pacientes ha recaído, potencialmente debido a la falta de continuidad de las células del CARRO en un cierto plazo.

Para dirigir esto, bb21217 es una terapia celular anti-BCMA del CARRO que utiliza la misma molécula del VEHÍCULO que el vicleucel del idecabtagene (llamado bb2121; vea abajo) pero agrega la molécula bb007 del inhibidor de PI3K durante ex vivo el cultivo celular de manufacture/T para enriquecer el producto de droga para memoria-como las células de T, de tal modo reduciendo la proporción de células de T altamente distinguidas o senescentes.

El análisis razonado es hacer las células del CARRO más sostenibles y ayudar a prolongar reacciones del tratamiento. Los resultados de una juicio de la dosis-escalada de la fase I de bb21217 (extracto 130; El Dr. David Siegel) en qué pacientes con RRMM habían recibido los regímenes anteriores ≥3 es prometedor, sin toxicidad adicional.

La presencia de marcadores del linfocito T asociados memoria-como a las células de T y a la ausencia de marcadores del linfocito T asociados a la diferenciación/a la senectud correlacionó positivo con la extensión máxima de las células de T en los pacientes y la duración de la reacción, constante con la hipótesis de los investigadores.

También, una actualización en la terapia del CARRO de BCMA (extracto 131; El Dr. David Siegel) confirmado una alta tasa de respuesta del 76% (el 39% con una reacción completa [CR]) y una duración mediana de la reacción de 10,3 meses.

Semejantemente, una actualización del CARRO de BCMA de la juicio de KarMMA (NEJM 2019) mostró la misma ventaja en más viejos pacientes (65-70 años), incluso en los que fueron pretratadas pesado (el extracto 1367; El Dr. David Siegel) o presentando las características muy de alto riesgo (extracto 3234; El Dr. David Siegel).

Finalmente, JTCC será un co-presentador de la juicio ZUMA-5, ofreciendo los primeros datos de la terapia del CARRO en BCL indolente (146 pacientes), usando un CARRO anti-CD19 y mostrando una tasa de respuesta muy alta (tasa de respuesta total del >90% [ORR] y CR del >80%). Estos datos son muy impresionantes basados en la eficacia -- incluso en pacientes doble-refractarios -- pero también debido al perfil favorable de la toxicidad (extracto 700; El Dr. Lorri Leslie).

Las opciones alternativas para generar terapias celulares están emergiendo, incluyendo la terapia celular natural (NK) del asesino generada de una línea pluripotent de la célula madre (iPSC), que se puede utilizar como fuente renovable para la producción en masa de las células disponibles de NK para el acceso paciente amplio. Los datos tempranos sobre FT538, una terapia celular dirigida de investigación, primero-de-su-buena, multiplexada de NK, serán presentados en mieloma y leucemia mieloide aguda (AML) en la CENIZA (extracto 1449; El Dr. David Siegel).

Los anticuerpos de la MORDEDURA ayudan a forzar el sistema inmune normal a ocupar nuevamente y a luchar a las células cancerosas. Son un tema grande en la CENIZA, a medida que continúan mostrar gran actividad y a diferencia de las células del CARRO, no necesitan definitivamente un proceso complejo de la colección y de la fabricación de la célula. Pueden ofrecer así una forma de la terapia celular “disponible”.

Sin embargo, como a terapia celular del CARRO, los anticuerpos de la MORDEDURA se pueden asociar como en terapia de células del CARRO - con síndrome y/o neurotoxicidad (CRS) de la baja del cytokine - relacionado con la activación y la amplificación rápidas de las células de T en pacientes después de la infusión.

Para dirigir esto, los investigadores de JTCC y los colegas exploraron la administración (SC) subcutánea del mosunetuzumab - un producto del guía entre mordeduras (apuntando CD3 y CD20 antis) - a los pacientes con linfocito B recayeron/los linfomas refractarios.

Los resultados mostraron un ORR del 60% en pacientes pesado pretratados con el linfoma agresivo (DLBCL), incluyendo en los pacientes que fallaron terapia anterior del CARRO. Además, los investigadores observaron mucho menos toxicidad y alta biodisponibilidad (el >75%), soportando el uso del SC que dosificaba para la mitigación del CRS (extracto 2096; El Dr. Andre Goy).

El uso de las células y de las mordeduras del CARRO se desplegará dramáticamente en el futuro a través de muchos cánceres y JTCC tiene una cartera completa en curso robusta de las células del CARRO y las juicios Mordedura-basadas, el incluir, células disponibles del CARRO y células de NK, se doblan/las células de objetivos múltiples del CARRO, así como las combinaciones con las pequeñas moléculas para aumentar la actividad y/o la durabilidad de estas células de T modificadas.

Otra forma emergente de la inmunoterapia implica los inhibidores del punto de verificación, que también ayudan “a soltar” el sistema inmune y a haber sido aprobados en muchos cánceres. En la CENIZA un nuevo estudio usando un inhibidor del punto de verificación anti-CD47 mostró los resultados muy prometedores (extracto 646; El Dr. Tatyana Feldman).

CD47 es un punto de verificación inmune natural que ata la alfa reguladora de la proteína de la señal (SIRPα) y entrega “no come” la señal de suprimir fagocitosis del macrófago.

El énfasis excesivo de CD47 puede permitir que las células del tumor escape vigilancia inmune. TTI-621 (SIRPαFc) es una proteína de la fusión que consiste en el dominio obligatorio CD47 del ser humano SIRPα conectado a la región de Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1), diseñada para aumentar fagocitosis y actividad antitumores cegando la acción recíproca de CD47-SIRPα entre las células y los macrófagos malos.

Finalmente, la asistencia estándar de pacientes con la enfermedad de Hodgkin recaída es recuperación con la terapia de la alto-dosis, seguida por el trasplante de la célula madre. Un subconjunto de estos pacientes todavía recae y experimenta un resultado pobre.

La capacidad de utilizar inmunoterapia como poste-trasplante de la consolidación (brentuximab + nivolumab) fue ilustrada en un estudio presentado en la CENIZA (extracto 472; El Dr. Tatanya Feldman), en quien solamente uno de 59 alistó los pacientes recayó, llevando a una tasa de supervivencia notable del 98% y a ningunas entregas importantes de la toxicidad.

La novela emergente apuntó terapias:

Varias presentaciones en la CENIZA se centrarán en agentes emergentes de la novela en varias enfermedades con necesidades incumplidas persistentes, incluyendo los ejemplos siguientes.

Leucemia mieloide aguda (AML):

FMS-como el gilteritinib del inhibidor de la cinasa 3 de la tirosina (FLT3) (cerda joven) perfecciona la supervivencia comparada con quimioterapia estándar de la recuperación en recaído/refractaria (R/R) FLT3-mutated (FLT3mut+) AML. Sin embargo, las recaídas son comunes y la supervivencia a largo plazo sigue siendo pobre. Las terapias de la combinación de los inhibidores FLT3 con los agentes que inducen apoptosis han demostrado actividad y sinergia preclínicas contra las copiasmut+ FLT3 y pueden demorar o prevenir resistencia a los medicamentos.

Éste era el tema de un estudio de la cerda joven + del venetoclax (Ven) en pacientes con AML refractario, con la mayoría que fallaban previamente la terapia del inhibidor FLT3 (extracto 333; El Dr. James McCloskey), sugiriendo actividad antileukemic substancialmente mayor de la cerda joven + del Ven que con la cerda joven del único-agente en mismo una población de pacientes de la difícil-a-invitación.

Leucemia mieloide crónica (CML):

CML es una enfermedad transformada literalmente por los inhibidores de la cinasa (TKIs) durante los 20 años pasados. Sin embargo, los pacientes pueden desarrollar resistencia contra estas terapias apuntadas, llevando al revelado de los segundos, terceros, y de cuarta generación inhibidores de la cinasa, nuevas opciones de ofrecimiento, no obstante a menudo con nuevas o diversas toxicidades encontradas en un cierto plazo.

La juicio ÓPTICA era horarios de dosificación de evaluación de ensayo seleccionados al azar de una fase 2 diversos del ponatinib en pacientes con CP-CML que eran resistentes/intolerantes a ≥2 TKIs o con una mutación de T315I. Los resultados de esta juicio grande del punto de referencia en tierra ayudarán a refinar la dosificación en esta población mientras que disminuyen las toxicidades (extracto 48; El Dr. James McCloskey).

Linfoma del linfocito B (BCL)

CA-4948 es un pequeño inhibidor oral nuevo de la molécula interleukin-1 de la cinasa receptor-asociada 4 (IRAK4). IRAK4 es parte del camino de la transmisión de señales de Myddosome (un grupo de proteínas que forman un complejo implicado en inmunidad natural) y es esencial para la transmisión de señales rio abajo del ‑ del peaje como los receptores (TLRs) y la familia del receptor interleukin-1 (IL-1R) en células inmunes incluyendo linfocitos de B.

La transmisión de señales de Dysregulated en estos caminos se observa con frecuencia en ciertos tipos de BCL, determinado en el ABC-subtipo del macroglobulinemia de DLBCL y de Waldenström (WM). En esta juicio temprana, CA-4948 demostró un buen perfil de seguro, propiedades farmacocinéticas deseables, y una actividad clínica preliminar.

Esto ofrece un nuevo lugar para apuntar el linfocito B que hace señales en BCLs y provee de un análisis razonado para la terapia de la combinación los inhibidores BTK y/o BCL2, desplegando la cartera de las opciones emergentes de la no-quimioterapia para estos pacientes (extracto 703; El Dr. Lorri Leslie).

El virus de Epstein-Barr (EBV) sabe desempeñar un papel en varios subtipos del linfoma incluyendo los linfomas de Hodgkin, de B y del linfocito T. los linfomas EBV-positivos (+EBV) se asocian generalmente a resultados clínicos pobres, determinado para los pacientes que han recaído o son material refractario (R/R) a las terapias estándar.

El alcance de EBV usando el valganciclovir antivirus y el inhibidor Nstat del deacetylase de la histona (HDAC) mostró resultados prometedores, con un ORR hasta el 80% (CR del 50%) en el linfoma de la célula de T/NK (mismo un subtipo de la difícil-a-invitación) y el 60% en BCL agresivo, ofreciendo una nueva aproximación potencial, pues no hay actualmente terapias aprobadas para estos linfomas+ de EBV (extracto 1154; El Dr. Tatyana Feldman).

Mieloma múltiple (MM):

Los inhibidores de Proteasome eran la primera nueva clase de las drogas aprobadas en mieloma; rompen típicamente el sistema responsable de la proteína que recicla dentro de las células y se han convertido en la espina dorsal de la terapia del milímetro. Las tentativas de refinar estas drogas han llevado a las nuevas composiciones incluyendo IBER, un agente nuevo oral, potente del modulador de la ligasa del cereblon E3 (CELMoD), que ha mostrado efectos tumoricidas e inmune-estimulantes sinérgicos marcados conjuntamente con bortezomib o daratumumab en modelos preclínicos.

CC-220-MM-001 es escaladas de evaluación de la fase el 1/2 de una dosis del estudio de IBER con diversas combinaciones del tratamiento en cohortes independientes en pacientes con RRMM, desplegando la combinación de agentes biológicos y ofreciendo nuevas opciones en esta población (extracto 724; El Dr. David Siegel).

Selinexor (SEL) es una novela, inhibidor selectivo oral de la primero-en-clase de la exportación nuclear (SENO), que ciega XPO1, forzando la retención y la activación nucleares de las proteínas del supresor del tumor, causando final apoptosis en células cancerosas. STOMP es un multicentro, abierto-escritura de la etiqueta, estudio de la fase 1b/2 de la terapia de la combinación con SEL, pomalidomide, y dexamethasone en pacientes con RRMM que falló previamente lenalidomide y terapia proteasome del inhibidor, dos de las terapias dominantes en mieloma.

Esta combinación casi duplicó la tasa de respuesta (el 58% comparado con el 31%) y llevó a una reacción duradera en estos pacientes pesado pretratados (extracto 726; El Dr. Noa Biran).

Trasplante de la célula madre:

A pesar de profilaxis, el injerto comparado con enfermedad del ordenador principal (GVHD) sigue siendo una causa importante de la morbosidad y de la mortalidad de la no-recaída después del trasplante hematopoyético allogeneic de la célula (HCT). El AIE es una cinasa potente, selectiva de Jano (JAK) 1 inhibidor que se ha combinado con seguridad con los esteroides en pacientes con GVHD agudo.

Los resultados de un prueba-de-concepto estudian la evaluación AIE + un inhibidor del calcineurin (CNI) para la profilaxis de GVHD, co-presentado por las personas del trasplante de la médula de JTCC, eran prometedores, mostrando incidencia reducida de GVHD severo, un poste-trasplante crucial de la complicación (extracto 356; El Dr. Scott Rowley).

Los resultados investigan/los datos del mundo real incluyendo disparidades:

Las juicios clínicas ayudan a mover el campo y a establecer nuevos patrones con cada vez más las opciones para los tipos múltiples del cáncer, aumentando la complejidad de las decisiones del tratamiento.

Las pruebas del mundo real (RWE) pueden ayudar a confirmar una ventaja clínica observada en una juicio dada y a refinar toxicidades potenciales pero también pueden ayudar a informar a la mejor serie cuidado entre las muchas opciones disponibles -- uno de los retos más grandes de la corriente en oncología. Varios extractos en la CENIZA denuncian sobre esta entrega específica.

JTCC era parte de la serie más grande hasta la fecha que comparaba el uso de primera línea de chemoimmunotherapy (CIT) a la terapia apuntada (e.g., ibrutinib [IBR]) en más de 500 pacientes de alto riesgo con la leucemia linfocítica crónica (CLL) (extracto 372, el Dr. Lorri Leslie).

Los resultados mostraron que los pacientes tratados con terapia del único-agente IBR hicieron reacciones importante más largas y el tiempo más largo a la terapia siguiente que ésos tratar con el CIT, a pesar de datos demográficos similares y características clínicas. Este estudio de RWE también demostró que la terapia de IBR ofrecida sostuvo la ventaja clínica sin importar estado del riesgo y soporta el uso de IBR en la fijación de primera línea.

El grupo de la Euro-oncología de JTCC era parte de un estudio de RWE en pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL). El tratamiento de más viejos pacientes con PCNSL es el desafiar debido a la incidencia de comorbidities, de la debilidad, y de complejidades con el lanzamiento de la quimioterapia (CT).

Los investigadores de esta serie grande mostraron que los resultados en estos más viejos pacientes son subóptimos, y el uso -- cuando es posible -- del methotrexate de la alto-dosis diferencia verdad (como en pacientes más jovenes) (extracto 476, el Dr. Samuel Singer), los oncólogos de ayuda de la guía en esta enfermedad rara.

El linfoma de Burkitt es un linfoma raro que lleva las características más agresivas y requiere terapia muy intensiva. Autores de varias instituciones incluyendo JTCC denunciado sobre un nuevo modelo pronóstico y su impacto de la terapia moderna (extracto 706; El Dr. Tatanya Feldman) así como el resultado en pacientes VIH-infectados donde está más campo común este subtipo del linfoma (extracto 705; El Dr. Tatanya Feldman).

Finalmente, JTCC era parte de dos estudios denunciados en la CENIZA en el impacto de COVID-19 en enfermos de cáncer. El primer, una observación global de más de 400 pacientes con CLL que fueron hospitalizados con COVID, que mostró que la edad avanzada era el factor del riesgo más alto para la mortalidad (extracto 1590, el Dr. Lorri Leslie y el Dr. Michael Koropsac), mientras que el tratamiento de CLL no parecía tener un impacto constante a través de las cohortes.

Otro estudio observaba a 89 pacientes evaluable de BCL con COVID, con el objetivo de determinar el impacto de la immunosupresión debido al linfoma sí mismo y/o a las terapias recibidas.

La supervivencia era pobre en pacientes del linfoma con la hipertensión, la diabetes, o el ≥ de la edad 70 años. Interesante, el índice de la seropositividad (es decir, anticuerpos que se convierten a COVID) en los pacientes tratados con terapia monoclonal del anticuerpo CD20 era importante más inferior (12,5% comparado con el 55%).

Los pacientes expuestos a la terapia anti-CD20 también requirieron significantly more días para autorizar el vertimiento viral (punto medio 56 días comparado con 14 días). Tales pacientes pudieron ser candidatos a la terapia del plasma para ayudar a la extensión del virus del mando y para inducir su tolerancia (extracto 2553; El Dr. Andrew Ip y el Dr. Tatanya Feldman).