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Inhibiteurs du potentiel SARS-CoV-2 Mpro recensés in silico en examinant

La recherche des inhibiteurs efficaces des coronavirus 2 (SARS-CoV-2), le virus de syndrôme respiratoire aigu sévère qui a entraîné la pandémie du courant COVID-19, est urgence neuve arrogante car la chute/réapparition de l'hiver de l'infection semble rattraper la manifestation massive de ressort.

Virus SARS-CoV-2

Étude : Identification des inhibiteurs micromolar inférieurs de SARS-CoV-2 Mpro des coups recensés par in silico des écrans. Crédit d'image : Cristian Moga/Shutterstock.com

Une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage indique deux composés de promesse qui pourraient empêcher les enzymes principales de réplication virale. Celles-ci ajoutent à la liste de coups qui exigent du suivi d'explorer leur potentiel en tant que pharmaceutiques efficaces.

La protéase principale virale, Mpro, est un objectif primaire de beaucoup d'antivirals putatifs dirigés contre le virus actuel. Le génome de coronavirus est le kb environ 30 de longueur, codant au moins 6 cadres de lecture ouverts (ORFs). De ces derniers, ORF1ab code deux grands polyproteins, qui sont fendus par les protéases virales Mpro et la protéase comme une papaïne (PLpro) dans 16 protéines nonstructural qui jouent des fonctions clé dans la synthèse d'autres de protéines virales et d'ARN génomique ou subgenomic.

Le Mpro a été décrit en sa structure 3D, prouvant que son N-terminus contient deux domaines avec un pli comme une chymotrypsine. Cette fissure contient le site actif, dans une séquence cystéine-contenante.

Cette protéine est parmi les protéines le plus fortement économisées de coronavirus, et son site actif est identique dans l'ordre à celui des Radars à ouverture synthétique-CoV Mpro. Ainsi, la poursuite des inhibiteurs de Mpro a pu aider à régler la pandémie actuelle mais à s'avérer également utile dans de futures manifestations provoquées par d'autres bêta-coronaviruses.

Cette protéine est trouvée, en fait, dans d'autres familles de virus. Par exemple, GC376, qui est un inhibiteur puissant de SARS-CoV-2 Mpro avec une concentration inhibitrice moitié-maximale (IC50) de 30 nanomètre, est un inhibiteur de l'enzyme 3CLpro de virus de Norwalk, de la famille de calicivirus. Sa tête explosive électrophile mène à la formation des liaisons covalentes avec le résidu de cystéine au site actif.

Puisqu'elle est en activité contre les protéases principales des picornavirus ainsi que les coronaviruses et les caliciviruses, elle est en cours d'être développé comme coronavirus félin de désignation d'objectifs thérapeutique.

D'autres composés ont été recensés utilisant différentes têtes explosives pour coller en covalence sur le résidu actif de cystéine.

Petits groupes d'étude

Deux études plus tôt ont exécuté l'examen critique de au-dessus de milliard de composés pour recenser des inhibiteurs de Mpro in silico. Les chercheurs actuels faisaient partie d'une de ces tentatives et continué sur une partie d'aboutir heurte. Ils ont conçu une tension de la bactérie Escherichia coli pour exprimer le SARS-CoV-2 Mpro et ont surveillé le grippement de plusieurs inhibiteurs potentiels de l'enzyme, ainsi que des analyses de leur activité inhibitrice.

Ils ont examiné deux boîtiers des composés de promesse. Parmi les deux, il y avait 12 composés superposants. Il y avait 486 composés totalement, qui ont été vérifiés pour leur capacité inhibitrice.

Examinant à l'extérieur de faibles inhibiteurs, ils ont été laissés avec 1 très composition active et deux composés contenant des nitriles (puisqu'un éclat contenant des nitriles a été vu profondément dans le site actif, dans la structure cristallographique) de la première étude. Ils ont également trouvé 2 composés structurellement associés du deuxième écran avec la faible activité.

Examinant les nitriles, ils ont regardé un autre ensemble de ~300 composés analogues. Plusieurs de eux ont montré l'inhibition de Mpro. Tandis que les composés de parent dans le boîtier de nitriles avaient la gamme micromolar d'activité inhibitrice, les analogues ont montré IC50 en-dessous de 20 micromoles.

La composition active même recensée dans le premier écran a un faisceau différent, appelé un faisceau de diamino-quinazoline. Ceci a eu un IC50 de 19 micromoles. Ils les ont exploré au-dessus de cents analogues mais aucun n'a dépassé son activité.

Dans une analyse thermique de commande des vitesses, ils ont mesuré la température de fonte de Mpro et ont constaté que GC376 a augmenté le point de fusion de l'enzyme de 19 degrés de C, tandis que le boîtier de nitriles réduit il (en grande partie), ou maintenu lui sans modification. Le composé de diamino-quinazoline également réduit le point de fusion, en quelque sorte.

Dénaturation non spécifique

La réduction de la température de fonte de Mpro a pu être le résultat de la dénaturation non spécifique de l'enzyme par ces composés, plutôt que leur action spécifique comme inhibiteurs d'activité enzymatique.

Pour confirmer ceci, ils ont fait une analyse de protéase en présence des protéines non spécifiques qui agiraient en tant que bassin pour la séquestration composée. Ceci a montré cela en effet, le boîtier de nitriles des composés et le composé de diamino-quinazoline était inactif dans de telles conditions.

Coups de promesse

Cependant, l'inhibiteur GC376 prolongé pour montrer l'activité, avec deux composés recensés dans le deuxième des études. Les dernières paires de composés sont structurellement associées et ont un groupe de dihydro-quinoline à leur centre.

Les chercheurs ont exploré leurs analogues pour une activité inhibitrice plus grande et ont trouvé trois avec un pouvoir plus élevé relativement au composé de parent. Ceux-ci ont eu les valeurs IC50 dans la gamme sub-10 micromolar. D'ailleurs, toute l'activité inhibitrice spécifique montrée, maintenant leur pouvoir en présence des protéines non spécifiques.

Les composés de dihydro-quinoline de parent n'ont pas changé de vitesse le point de fusion de Mpro, mais les analogues ont fait. Ceci supporte l'hypothèse que ceux-ci grippent au site actif de l'enzyme, la rendant plus stable et moins réactive.

Conclusion

L'importance de développer des antivirals est grande, depuis des vaccins, même ceux qui ont été reconnus, prendra des mois avant qu'ils atteignent le niveau où ils sont procurables pour chacun qui a besoin de eux. Ces agents requièrent d'autres études, pour comprendre leur toxicité, et caractéristiques pharmacologiques. Cependant, ils pourraient bien être développés comme médicaments, étant près de cette étape déjà. En fait, les chercheurs disent, ceux-ci peuvent s'avérer être les antivirals de novo les plus tôt développés contre le Mpro de ce virus.

La plupart des inhibiteurs de Mpro recensés dans les liaisons covalentes d'études plus tôt avec le résidu de cystéine au site catalytique. Une fonctionnalité unique des agents discutés ici est l'absence d'un groupe hautement électrophile, leur permettant de former les obligations non-covalentes avec de la cystéine. C'est important dans l'aide pour déterminer leur aptitude à l'administration par voie orale, qui est primordiale dans une situation universelle.

L'étude actuelle recense les composés qui empêchent particulièrement le site actif de Mpro de SARS-CoV-2, qui est identique à celui de Radars à ouverture synthétique-CoV. Les plus efficaces parmi eux ont été initialement recensés pour être des inhibiteurs de la dernière enzyme. Cependant, avec disparaître de l'épidémie Radars à ouverture synthétique-CoV, ces agents n'ont été plus vérifiés. Le commentaire de l'auteur, « dans la vue rétrospective, il s'avère que cette décision était une erreur. »

Pour ces raisons, nous avons l'intention de poursuivre le développement de ces composés, pour ne pas influencer l'évolution de la pandémie actuelle, mais pour se préparer mieux pour la prochaine. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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