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Inhibidores del potencial SARS-CoV-2 Mpro determinados in silico revisando

La búsqueda para los inhibidores efectivos del coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el virus de la neumonía asiática que ha causado el pandémico actual COVID-19, es nueva urgencia asumida pues el resurgimiento de la caída/del invierno de la infección aparece alcanzar el brote masivo del muelle.

Virus SARS-CoV-2

Estudio: Identificación de los inhibidores micromolar inferiores de SARS-CoV-2 Mpro de los golpes determinados por in silico las pantallas. Haber de imagen: Cristian Moga/Shutterstock.com

Un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar denuncia dos composiciones prometedoras que podrían inhibir las enzimas virales dominantes de la réplica. Éstos agregan al filete de los golpes que requieren la continuación explorar su potencial como productos farmacéuticos potentes.

La proteasa principal viral, Mpro, es un objetivo principal de muchos antivirals supuestos dirigidos contra el virus actual. El genoma del coronavirus es el kb cerca de 30 de largo, codificando por lo menos 6 marcos de lectura abiertos (ORFs). De éstos, ORF1ab codifica dos polyproteins grandes, que son hendidos por las proteasas virales Mpro y papaína-como la proteasa (PLpro) en 16 proteínas nonstructural que desempeñen los papeles dominantes en la síntesis de otras proteínas virales y del ARN genomic o subgenomic.

El Mpro se ha descrito en su estructura 3D, mostrando que su N-término contiene dos dominios con a quimotripsina-como doblez. Esta hendidura contiene el sitio activo, en una serie cisteína-que contiene.

Esta proteína está entre las proteínas lo más altamente posible conservadas del coronavirus, y su sitio activo es idéntico en orden al de los SARS-CoV Mpro. Así, la búsqueda de los inhibidores de Mpro podía ayudar a controlar el pandémico actual pero también a probarlo útil en los brotes futuros causados por otro beta-coronaviruses.

Esta proteína se encuentra, de hecho, en otras familias del virus. Por ejemplo, GC376, que es un inhibidor potente de SARS-CoV-2 Mpro con una concentración inhibitoria mitad-máxima (IC50) de 30 nanómetro, es un inhibidor de la enzima 3CLpro del virus de Norwalk, de la familia del calicivirus. Su cono de combate electrofílico lleva a la formación de ligazones covalentes con el residuo de la cisteína en el sitio activo.

Puesto que es activo contra las proteasas principales de picornavirus así como los coronaviruses y los caliciviruses, está en curso de ser convertido como coronavirus felino de alcance terapéutico.

Otras composiciones se han determinado usando diversos conos de combate para pegar covalente al residuo activo de la cisteína.

Detalles del estudio

Dos estudios anteriores realizaron la investigación sobre de mil millones composiciones para determinar los inhibidores de Mpro in silico. Los investigadores actuales eran parte de una de estas tentativas y seguido en algo de llevar pega. Dirigieron una deformación de la bacteria Escherichia Coli para expresar el SARS-CoV-2 Mpro y vigilaron el atascamiento de varios inhibidores potenciales de la enzima, así como análisis de su actividad inhibitoria.

Examinaron dos atados de composiciones prometedoras. Entre los dos, había 12 composiciones que recubrían. Había 486 composiciones en conjunto, que fueron probadas para su capacidad inhibitoria.

Revisando fuera los inhibidores débiles, fueron dejados con 1 composiciones compuesta y dos con nitrilo muy activa (puesto que un fragmento con nitrilo fue considerado profundamente dentro del sitio activo, en la estructura cristalográfica) del primer estudio. También encontraron 2 composiciones estructural relacionadas de la segunda pantalla con actividad débil.

Examinando los nitrilos, observaban otro equipo de ~300 composiciones análogas. Varios de ellos mostraron la inhibición de Mpro. Mientras que las composiciones del padre en el atado del nitrilo tenían alcance micromolar de la actividad inhibitoria, los análogos mostraron IC50 abajo de 20 micromoles.

La composición muy activa determinada en la primera pantalla tiene una diversa base, llamada una base de la diamino-quinazolina. Esto tenía un IC50 de 19 micromoles. Exploraron sobre cientos análogos pero ningunos excedieron su actividad.

En un análisis térmico del movimiento, midieron la temperatura que fundía de Mpro y encontraron que GC376 aumentó el punto de fusión de la enzima en 19 grados de C, mientras que el atado del nitrilo la redujo (sobre todo), o lo mantuvo sin cambios. La composición de la diamino-quinazolina también redujo el punto de fusión, algo.

Desnaturalización no específica

La reducción en la temperatura que fundía de Mpro podía ser el resultado de la desnaturalización no específica de la enzima por estas composiciones, bastante que su acción específica como inhibidores de la actividad enzimática.

Para confirmar esto, hicieron un análisis de la proteasa en presencia de las proteínas no específicas que actuarían como sumidero para el secuestro compuesto. Esto mostró eso de hecho, el atado del nitrilo de composiciones y la composición de la diamino-quinazolina estaba inactiva bajo tales condiciones.

Golpes prometedores

Sin embargo, el inhibidor GC376 continuó mostrar actividad, junto con dos composiciones determinadas en el segundo de los estudios. Los últimos pares de composiciones se relacionan y tienen estructural un grupo de la dihidro-quinoleina en su centro.

Los investigadores exploraron sus análogos para la mayor actividad inhibitoria y encontraron tres con una potencia más alta en relación con la composición del padre. Éstos tenían valores IC50 en el alcance micromolar sub-10. Por otra parte, toda la actividad inhibitoria específica mostrada, conservando su potencia en presencia de las proteínas no específicas.

Las composiciones de la dihidro-quinoleina del padre no cambio el punto de fusión de Mpro, pero los análogos hicieron. Esto soporta la hipótesis que éstos atan al sitio activo de la enzima, haciéndola más estable y menos reactiva.

Conclusión

La importancia de desarrollar los antivirals es grande, desde vacunas, incluso los se han aprobado que, tardará meses antes de que alcancen el nivel donde están disponibles para todo el mundo que los necesita. Estos agentes requieren otros estudios, para entender su toxicidad, y características farmacológicas. Sin embargo, podían ser desarrollados bien como drogas, estando cerca de ese escenario ya. De hecho, los investigadores dicen, éstos pueden resultar ser los antivirals más tempranos de novo desarrollados contra el Mpro de este virus.

La mayoría de los inhibidores de Mpro determinados en ligazones covalentes de estudios anteriores con el residuo de la cisteína en el sitio catalítico. Una característica única de los agentes discutidos aquí es la ausencia de un grupo altamente electrofílico, permitiendo que formen ligazones no-covalentes con la cisteína. Esto es importante en la ayuda determinar su conveniencia para la administración oral, que es suprema en una situación pandémica.

El estudio actual determina las composiciones que inhiben específicamente el sitio activo de Mpro de SARS-CoV-2, que es idéntico al de los SARS-CoV. El más potentes entre ellos fueron determinados originalmente para ser inhibidores de la última enzima. Sin embargo, con la desaparición de la epidemia SARS-CoV, estos agentes fueron investigados no más. El comentario del autor, “en la vista retrospectiva, aparece que esta decisión era un error.”

Por estas razones, nos preponemos proceder con el revelado de estas composiciones, no afectar la evolución del pandémico actual, sino prepararse mejor para el siguiente.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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