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Technologie nouvelle d'utilisation de chercheurs pour éviter la destruction des protéines spécifiques à l'intérieur des cellules

Les chercheurs de Colombie ont produit une technologie neuve utilisant les anticorps synthétiques de lama pour empêcher les protéines spécifiques d'être les cellules intérieures détruites. L'approche pourrait être employée pour traiter des douzaines des maladies, y compris la mucoviscidose, qui résultent de la destruction des protéines imparfaites mais toujours parfaitement fonctionnelles.

Dans beaucoup de maladies génétiques, y compris la mucoviscidose, les protéines mutées sont capables d'effectuer leurs fonctions mais sont étiquetées pour la destruction par les mécanismes du contrôle qualité des cellules.

La situation est analogue au fruit laid. Fruit d'anomalie de clients qui ne semble pas parfait, quoique le fruit laid soit juste comme nutritif. Si les protéines mutées dans la mucoviscidose peuvent échapper aux mécanismes du contrôle qualité des cellules, elles fonctionnent assez bien. »

Henry Colecraft, PhD, chercheur et John C. Dalton professeur de fil d'étude de la physiologie et de la biophysique cellulaire, centre médical d'Irving d'Université de Columbia

Dans la cellule, les protéines destinées pour la destruction sont par une ubiquitine appelée de petit peptide. Les enzymes de Deubiquitinase (copies) peuvent enlever ces balises, mais activité simplement croissante de COPIE sauveraient aléatoirement toutes les protéines dans une cellule marquée pour la destruction, qui serait nuisible.

« Beaucoup de protéines sont détruites par la cellule pour la bonne raison, » Colecraft dit, « ainsi un traitement doit être sélecteur. »

C'est quand Colecraft et son étudiant de troisième cycle, Scott Kanner, réalisé elles pourraient développer une solution qui tire profit des nanobodies--les petits anticorps ont produit naturellement par des lamas, des chameaux, et des alpaga qui ont été découverts il y a presque 30 ans. Ces petits nanobodies grippent leurs objectifs avec la spécificité exquise et maintiennent cette propriété à l'intérieur des cellules, à la différence des anticorps réguliers.

La technologie neuve--deubiquitinases conçus appelés ou enDUBs pour faire court--combine un nanobody synthétique qui identifie une protéine spécifique avec de l'enzyme qui peut sauver des protéines étiquetées pour la destruction.

Dans un papier neuf dans des méthodes de nature, les chercheurs ont vérifié deux enDUBs différents, un conçu pour sauver une protéine mutée dans la mucoviscidose et des des autres conçus pour sauver une protéine mutée dans le long syndrome de quart, une cardiopathie héritée qui peut entraîner l'arythmie et la mort subite.

Pour établir chaque enDUB, les chercheurs ont dû trouver la première fois un nanobody que seulement identifie et grippe la protéine cible. Jusque récemment, les chercheurs ont dû injecter leurs protéines cibles dans des lamas, des chameaux, ou des alpaga et attente l'animal pour produire de tels nanobodies. Les chercheurs de Colombie au lieu ont pêché à l'extérieur des cahiers d'une bibliothèque nanobody d'étalage de levure synthétique contenant des millions de seuls nanobodies.

Une fois que produit, chaque enDUB a été vérifié en cellules qui ont produit les protéines mutées.

Dans les deux cas, les enDUBs ont évité la destruction des protéines, et les protéines ont émigré à leur emplacement normal dans la membrane cellulaire où elles ont rempli leurs fonctionnements normaux.

« Dans le cas d'une des protéines de mucoviscidose que nous avons vérifiées, nous obtenons un sauvetage remarquable, remettant des taux de protéine dans la membrane cellulaire environ à 50% de normale, » Colecraft dit. « Si cela se produisait dans un patient, il serait transformatif. »

Bien que les deux maladies vérifiées dans l'étude soient provoquées par des mutations en protéines de canal ionique, « l'approche peut être appliquée à n'importe quelle protéine dans la cellule, pas simplement des protéines de membrane ou des protéines modifiées par des mutations génétiques, » Colecraft dit.

« Elle pourrait s'appliquer à n'importe quelle maladie où la dégradation de protéine est un facteur, y compris le cancer et l'épilepsie. »

Source:
Journal reference:

Kanner, S. A., et al. (2020) Targeted deubiquitination rescues distinct trafficking-deficient ion channelopathies. Nature Methods. doi.org/10.1038/s41592-020-00992-6.